应激剂量糖皮质激素对脑损伤致颅内出血患者的治疗作用

陈小枫 叶纪录 戴佳文 朱志云 濮雪华 缪小莉

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.12.005

基金项目：江苏省泰州市社会发展项目（TS201236）

作者单位：225300江苏省泰州，南通大学医学院附属泰州市人民医院重症医学科（陈小枫、叶纪录、朱志云、濮雪华、缪小莉） ，急诊科（戴佳文）

通信作者：戴佳文，Email：daijiawenyisheng@163.com

目前脑损伤致颅内出血约占住院患者的13%，但病死率却高达58%^[1]。近年来随着对颅脑损伤发病机制的深入研究，细胞因子在颅脑损伤中的作用日益成为目前的研究热点。炎性细胞因子在脑外伤出血后明显升高，并于48～72 h达高峰^[2-4]，参与脑组织的继发性损害，介导局部炎症反应，加重局部损害，并参与全身炎性反应综合征，是导致病情加重预后不良的一类损害性因子^[5-8]。目前发现炎性细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β），肿瘤坏死因子（TNF-α）在颅脑损伤颅内出血的炎性反应中起核心作用，进一步决定病情的严重程度^[9-10]。然而，超大剂量激素对颅内出血患者的治疗并没有取得预期的效果，甚至导致病死率增加，主要原因是感染和消化道出血等^[11-12]。本研究中使用应激剂量糖皮质激素治疗颅内出血患者，观察治疗效果及并发症发生情况。

1资料与方法

1.1一般资料

泰州市人民医院2011年2月至2013年2月脑损伤致颅内出血患者159例，其中男113例，女46例，入选标准：（1）年龄16～76岁;（2）伤后6 h内入院，GCS≤12分;（3）CT头颅平扫确诊为脑挫裂伤、蛛网膜下腔出血、脑内血肿和/或硬膜下血肿患者。单纯硬膜外血肿患者除外。（4）伤前重要脏器无明显器质性病变;（5）存活时间≥10 d;排除标准：（1）未按疗程完成治疗者;（2）患者家属中途放弃者;（3）其他部位存在严重创伤者;（4）既往有HIV感染及免疫抑制（因为器官移植或系统性疾病）的患者，既往有糖尿病，泌尿系感染，免疫系统病史。采用随机数字表分组，随机（随机数字法）分为糖皮质激素组（n=81）和对照组（n=78）。研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法

对照组是常规治疗组，应激剂量糖皮质激素组在常规治疗基础上入院时即加用氢化可的松琥珀酸钠（通用名：注射用氢化可的松琥珀酸钠，50 mg/支，天津市生物化学制药有限公司）每次3 mg/kg，静脉滴注，每日两次，共使用3 d。两组患者常规使用制酸药物（入院前3 d）、预防感染、营养脑神经治疗，其余治疗均按照重型颅脑损伤诊治指南推荐意见给予治疗^[13]。

1.3检测指标

分别于入院时及入院第4天检测患者TNF-α、IL-1β、C反应蛋白（CRP）、补体C3、补体C4，统计糖代谢紊乱、各种感染、应激性溃疡出血等并发症的发生情况，以及机械通气时间、住ICU天数、住院病死率。采用双抗体夹心ELISA法检测TNF-α、IL-1β。采用Olympus AU2700型全自动生化仪行免疫比浊法测定患者血清补体C3、C4含量，试剂为上海科华生物工程股份有限公司生产。

1.4统计学方法

数值以均数±标准差（x±s）表示，计量资料采用两独立样本的t检验， 计数资料采用χ2 检验，使用SPSS 19.0进行统计分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

两组患者的年龄、性别、入院时GCS评分、APACHEⅡ评分上具有可比性（P>0.05）。与对照组比较，应激剂量糖皮质激素组糖代谢紊乱（为使血糖低于10.0 mmol/L，任何一个24 h内需胰岛素干预次数大于2次），各种感染、应激性溃疡出血等并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05）;与对照组比较，应激剂量糖皮质激素组机械通气时间、住ICU天数、住院病死率偏低，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

与对照组比较，应激剂量糖皮质激素组GCS3-5分患者病死率下降，差异无统计学意义 （P>0.05）;与对照组比较，应激剂量糖皮质激素组GCS6～12分患者病死率明显下降，差异具有统计学意义（P<0.01），见表2。

与对照组比较，入院时两组患者TNF-α、IL-1β、CRP、补体C3、补体C4差异无统计学意义（P>0.05）;与对照组比较，第4天时应激剂量糖皮质激素组TNF-α、IL-1β、CRP、补体C3、补体C4明显下降，差异具有统计学意义（P<0.01），见表3。

3讨论

颅内出血患者病死率及致残率很高，随着对颅脑损伤发病机制的深入研究，炎症反应及细胞因子在颅脑损伤中的作用日益成为目前的研究热点^[14-15]。糖皮质激素可稳定血-脑脊液屏障、改善局部脑组织微循环、稳定溶酶体膜、抑制内源性神经内啡肽的释放、减缓炎症反应等^[16-21]。但存在糖代谢紊乱、各种感染、应激性溃疡出血等副作用，尤以使用大剂量糖皮质激素明显^[11]。本研究中使用应激剂量激素来治疗脑损伤致颅内出血患者，观察治疗效果及并发症发生情况。

大剂量甲基强的松龙治疗10 008急性颅脑创伤患者多中心临床试验^[11]，病死率达到了21.1%，感染、出血并发症增加，激素甲基强的松龙使用剂量达到了48 h内21.2 g;而本研究中应激剂量糖皮质激素组氢化可的松琥珀酸钠用量为72 h内18 mg/kg，按照激素的等效比例甲基强的松龙/氢化可的松为1∶5，假定体质量65 kg，则本研究中使用氢化可的松琥珀酸钠剂量为1170 mg，仅相当于甲基强的松龙0.234 g，明显偏低。本研究发现与对照组比较，应激剂量糖皮质激素组糖代谢紊乱，各种感染和应激性溃疡出血等激素使用相关并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05），可能与本实验中糖皮质激素使用剂量较小有关，这与Roquilly等^[21]研究基本一致。与对照组比较，应激剂量糖皮质激素组机械通气时间、住ICU天数、住院病死率偏低，差异具有统计学意义（P<0.05），以GCS6～12分患者住院病死率下降明显（P<0.01），而GCS3～5分患者住院病死率稍偏低，但差异无统计学意义（P>0.05），可能与病例数较少及该部分患者本身预后都较差等有关;与对照组比较，应激剂量糖皮质激素组第4天时TNF-α、IL-1β、CRP、补体C3、补体C4均明显下降，差异有统计学意义（P<0.01），提示糖皮质激素可能通过影响细胞因子，来保护脑细胞，进一步影响预后。考虑这与下列机制有关：①炎性细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β），肿瘤坏死因子（TNF-α）在颅脑损伤颅内出血的炎性反应中起核心作用，进一步决定病情的严重程度^[9-10]。②脑卒中患者血清中的补体和患者病情及预后都具有密切关系^[22-23]，补体抑制剂能明显改善神经功能^[24-25]。③颅脑损伤后CRP升高的幅度和持续时间可敏感地反映颅脑损伤的严重程度^[26]。④部分脑损伤患者存在肾上腺皮质功能不全^[27]，糖皮质激素的使用正好在急性期起了替代作用。

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（收稿日期：2014-07-14）

（本文编辑：何小军）

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