一种卡巴他赛的合成新方法

姚全兴，李 娅，朱小锋，李 靖

（重庆泰濠制药有限公司，重庆400039）

卡巴他赛（化合物Ⅰ），英文名cabazitaxel，化学名（2α，5β，7β，10β，13α）－4－乙酰基－13－（｛（2R，3S）－3［（叔丁基氧基羰基）氨基］－2－羟基－3－苯丙酸｝）－1－羟基－7，10－二甲氧基－9－氧代－5，20－环氧紫杉烷－11－烯－2－苯甲酰氧基－丙烷－2－酮，由赛诺菲－安万特公司研发，是2010年6月17日美国FDA批准上市的紫杉烷类微管抑制剂抗肿瘤药，与泼尼松联用治疗晚期前列腺癌［1］。

作者综合有关类似物制备的文献，提出了新的卡巴他赛合成路线（图1）：以7－木糖基紫杉烷类化合物（化合物Ⅱ）为起始原料，经氧化脱木糖基、甲基化、肼解脱侧链得到7，10－二甲基巴卡亭Ⅲ；再与1－叔丁氧羰基－（3R，4S）－4－苯基氮杂环丁烷－2－酮缩合；最后在冰醋酸甲醇溶液中脱掉乙氧基乙基（EE）得到卡巴他赛。

图1 新提出卡巴他赛合成路线Fig.1 The new synthetic route proposed of cabazitaxel

1 实验

1.1 试剂

7－木糖基紫杉烷，福建南方制药股份有限公司；1－叔丁氧羰基－（3R，4S）－4－苯基氮杂环丁烷－2－酮，上海贝美医药科技有限公司；碘甲烷、高碘酸钠，成都科龙化工试剂厂。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物Ⅲ的合成

将10g化合物Ⅱ溶于1 000mL甲醇－二氯甲烷（4∶1）混合溶液中，室温搅拌下加入6g高碘酸钠和40mL 0.5mol·L－1硫酸溶液反应15h，反应完毕用500mL纯化水稀释，再用二氯甲烷（300mL×3）萃取，减压浓缩得氧化产物。将氧化产物溶于300mL甲醇和100mL 50%醋酸溶液中，加入8mL苯肼，于50～60℃反应2h，冷却，用水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取反应液2次，减压浓缩，即得化合物Ⅲ8.6g。

1.2.2 化合物Ⅳ的合成

将8.6g化合物Ⅲ溶于无水四氢呋喃中，搅拌下冷却降温至－30℃以下，依次向其中滴加20mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液、25mL硫酸二甲酯，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温反应过夜，反应结束后，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，再滴加60mL 20%冰醋酸溶液至pH＝5～6，尽量蒸除溶剂，加入300mL二氯甲烷和200mL饱和氯化钠溶液溶解，萃取分层后收集有机层蒸馏，得化合物Ⅳ7.2g。

1.2.3 化合物Ⅴ（7，10－二甲基－10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ）的合成

将7.2g化合物Ⅳ溶于300mL甲醇中，加入60mL水合肼搅拌反应7h，加200mL饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯（200mL×2）萃取，浓缩乙酸乙酯层即得4.5g化合物Ⅴ粗品，再用乙酸乙酯／正己烷重结晶，得到4.2g白色纯品（纯度≥96%）［2］。

1.2.4 化合物Ⅵ的合成

在500mL圆底烧瓶中加入4.5g化合物Ⅴ、7.2gβ－内酰胺侧链和150mL四氢呋喃，装上硅胶干燥管，氮气保护下搅拌溶解后，将其放入（－40±2）℃的低温恒温槽中，搅拌下缓缓滴加9mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，反应2h后送样检测，待反应基本完全后，5～10min内滴加醋酸至体系为酸性使反应终止，减压浓缩去除大部分溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取分液后浓缩至干，得到化合物Ⅵ10.3g。

1.2.5 卡巴他赛（Ⅰ）的合成

在500mL圆底烧瓶中加入10g化合物Ⅵ、100 mL甲醇和100mL醋酸，升温至55℃加入锌粉，于（55±5）℃水浴反应1h，过滤，滤液在（55±5）℃水浴中减压浓缩至干，加入适量纯化水，用乙酸乙酯萃取分液后减压浓缩至干，即得目标产物卡巴他赛粗品，经柱层析、结晶纯化，得到卡巴他赛纯品6.0g，总收率（以化合物Ⅱ计）约35%。

2 结果与讨论

2.1 中间体和产物的表征

化合物Ⅴ：1HNMR（400MHz，CDCl3with a few drops of CD3OD－d4），δ：1.03（s，3H：CH3），1.11（s，3H：CH3），1.65（s，3H：CH3），1.72、2.67（2mts，1H each：CH2at position 6），2.05（s，3H：CH3），2.21（limiting AB，J＝14Hz、9Hz，2H：CH2at position 14），2.25（s，3H：COCH3），3.26、3.40（2s，3Heach：OCH3），3.85（d，J＝7Hz，1H：H at position 3），3.89（dd，J＝11Hz、6.5Hz，1H：H at position 7），4.12、4.25（2d，J＝8.5Hz，1Heach：CH2at position 20），4.78（broad t，J＝9Hz，1H：H at position 13），4.83（s，1H：H at position 10），4.98（broad d，J＝10Hz，1H：H at position 5），5.53（d，J＝7Hz，1H：H at position 2），7.43（t，J＝7.5Hz，2H：OCOC6H5H at the meta position），7.56（t，J＝7.5Hz，1H：OCOC6H5H at the para position），8.05（d，J＝7.5Hz，2H：OCOC6H5H at the ortho position）。

卡巴他赛：1HNMR（400MHz，CDCl3with a few drops of CD3OD－d4），δ：1.02［s，9H：C（CH3）3］，1.10（s，3H：CH3），1.17（s，3H：CH3），1.63（s，3H：CH3），1.65～1.85、2.60（2mts，1Heach：CH2at position 6），1.78（unres.comp.，3H：CH3），2.02、2.15（2dd，J＝14Hz、9Hz，1Heach：CH2at position 14），2.14（s，3H：CH3），3.22、3.35（2s，3Heach：OCH3），3.64（d，J＝7Hz，1H：H at position 3），3.73（mt，1H：H at position 7），3.76（s，3H：ArOCH3），4.06、4.16（2d，J＝8.5Hz，1Heach：CH2at position 20），4.53（d，J＝5Hz，1H：H at position 2′），4.67（s，1H：H at position 10），4.85（broad d，J＝10Hz，1H：H at position 5），5.36（mt，1H：H at position 3′），5.52（d，J＝7Hz，1H：H at position 2），6.07（mt，1H：H at position 13），6.33（unres.comp.，1H：H at position 5′），6.83（d，J＝8Hz，2H：aromatic H at the ortho position with respect to OCH3），7.25～7.40（mt，7H：aromatic H at position 3′and aromatic H at the meta position with respect to OCH3），7.43（t，J＝7.5Hz，2H：OCOC6H5H at the meta position），7.58（t，J＝7.5 Hz，1H：OCOC6H5H at the para position），7.96（d，J＝7.5Hz，2H：OCOC6H5H at the ortho position）。

2.2 讨论

已报道的卡巴他赛合成路线如图2所示［3－6］。

该工艺使用的10－脱乙酰基巴卡亭Ⅲ来自于天然红豆杉，由于数量有限，限制了工业化生产。

图2 已报道卡巴他赛合成路线Fig.2 The synthetic route reported of cobazitaxel

本研究提出的新工艺所用原料（7－木糖基－10－去乙酰基紫杉醇、7－木糖基－10－去乙酰基三尖杉宁碱、7－木糖基－10－去乙酰基紫杉醇C）均为紫杉醇提取过程中的废料，解决了紫杉醇提取中的废料回收利用问题；并且与已报道的卡巴他赛的合成工艺相比，不使用甲基化试剂也可以对13位羟基甲基化，能够直接制备较纯的7，10－二甲基巴卡亭Ⅲ，从而制得纯度极高的卡巴他赛。纯化时柱层析和重结晶联合使用，所得成品的单个杂质均小于0.1%，溶剂残留少，成品稳定性好。总之，新提出的卡巴他赛合成路线所用原料价格低廉、反应条件温和，有利于工业化生产。

3 结论

提出了一种全新的卡巴他赛合成路线。以7－木糖基紫杉烷类化合物为起始原料，经氧化脱木糖基、甲基化、肼解脱侧链得到7，10－二甲基巴卡亭Ⅲ；再与1－叔丁氧羰基－（3R，4S）－4－苯基氮杂环丁烷－2－酮缩合，最后在冰醋酸甲醇溶液中脱除乙氧基乙基（EE）得到卡巴他赛。该合成方法中所用起始原料均为紫杉醇提取过程中的废料，成功解决了紫杉醇提取中的废料回收利用问题；并且所用原料价格低廉，反应条件温和，有利于工业化生产。

［1］王九一，阎家麒.紫杉醇的半合成［J］.中国药物化学杂志，1999，9（1）：56－58.

［2］Senilh V，Blechert S，Colin M，et al.New analogs of taxol extracts from Taxus baccata［J］.J Nat Prod，1984，47（1）：131－137.

［3］Wang M J，Li C，Yin D L，et al.A mild and efficient approach for the deprotection of silyl ethers by sodium periodate［J］.Tetrahedron Letters，2002，43（48）：8727－8729.

［4］Scudiero D A，Shoemaker R H，Paull K D，et al.Evaluation of a soluble tetrazolium／formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines［J］.Cancer Res，1988，48（17）：4827－4833.

［5］Herve B，Jean－Dominique B，Alain C.Taxoids，their preparation and pharmaceutical compositions containing them：US，5847170［P］.1998－08－12.

［6］Wani M C，Taylor H L，Wall M E，et al.Plant antitumor agents.Ⅵ.Isolation and structure of taxol，a novel antileukemic and antitumor agent from taxus brevifolia［J］.J Am Chem Soc，1971，93（9）：2325－2327.