46例阿德福韦酯致低血磷性骨软化症回顾性分析

刘秀坤 ，董乃清，严寓均，李庆妍(徐州医学院第二附属医院药剂科，江苏 徐州 221006)

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)是一种单磷酸腺苷核苷酸类似物，通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物及终止病毒DNA 链延长发挥抗病毒作用，在2002 年被美国食品药品管理局批准用于慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的治疗，2005 年在我国上市。阿德福韦酯是目前国内唯一与其他核苷类似物无交叉耐药的药物，有其他药物不可替代的应用价值，目前已广泛用于CHB 的治疗，其主要的不良反应为肾毒性［1］。虽然既往的研究表明阿德福韦酯10 mg/d 治疗CHB 是相对安全的，但近几年不断有长期应用此低剂量可引起骨软化症的报道，为此笔者对2008—2013 年文献报道所涉及的病例进行回顾性分析，现将分析结果报道如下。

1 资料与方法

检索中国期刊全文数据库、万方数据库、PubMed 及HighWire 外文数据库，时间设定为2008—2013 年，以“阿德福韦酯(adfovir dipivoxil)”、“低血磷(hypophos-phatemia)”、“范可尼综合征(Fanconi syndrome)”、“骨软化症(osteomalacia)”为关键词，从检索出的文献中仅选取个案报道及病例分析(非综述)作为初步研究分析对象，将入选文献按患者性别、年龄、症状首次出现时间、临床表现、实验室检查数据、影像学检查等信息分类统计、分析。

2 结果

经检索和筛选，纳入研究的阿德福韦酯致低血磷性骨软化症相关文献28 篇，共计46 例患者。

2.1 患者性别及与年龄分布

除1 例患者未标明性别外，其余45 例患者中，男性31 例(占69%)，女性14 例(占31%)，男女之比为2．21∶1;患者年龄最小22 岁，最大74 岁，涉及各年龄段，但主要集中在40～70 岁这一年龄段，占总病例数的75．6%，见表1(有1 例患者未获得性别数据)。

表1 患者性别与年龄分布(例)Tab 1 Distribution of gender and age (cases)

2.2 首次出现症状时间及总用药时间

患者首次症状出现时间的平均值为(36．546 1±17．244 0)个月，极小值为6 个月，极大值为为94 个月，时间段主要集中在13～48 个月，占86．4%;患者总用药时间的平均值为(51．945 9 ±17．529 2)个月，极小值为18 个月，极大值为96 个月，总用药时间平均值与症状出现时间平均值约相差了15 个月，见表2(现症状时间有2 例无相关数据，总用药时间有3 例无相关数据)。

表2 首次出现症状时间及总用药时间分布Tab 2 Distribution of the time to onset of the symptoms and the administration duration of drugs

2.3 主要实验室检查指标

血清磷离子浓度除2 例患者无相关数据外，其余患者均低于正常值，极小值为0．29 mmol/L，极大值为0．78 mmol/L，平均值为(0．522 3 ±0．124 7)mmol/L，血清磷离子浓度＜0．5 mmol/L 者19 例(占42．2%)，0．5～0．78 mmol/L 者24 例(占55．8%);碱性磷酸酶(ALP)除5 例患者无相关数据、1 例患者正常外，其余患者均高于正常值，平均值为(289．826 3 ±155．228 1)U/L;患者血肌酐升高不明显，在46 例患者中，仅有10 例(占21．7%)明确指出血肌酐升高;有32 例(占71．1%)患者尿蛋白、尿糖或尿氨基酸不同程度地出现了异常，见表3(“…”为文献中无相关数据)。正常参考范围:血清磷离子浓度为0．97～1．61 mmol/L，ALP 连续监测法成人为40～110 U/L，血肌酐为59～104 μmol/L。除以上检验数值外，另有20 例(占43．5%)患者血尿酸降低，13 例(占28．2%)患者血钾降低，21 例(占45．7%)患者血氯升高(部分患者血尿酸、血钾、血氯无相关数据)。

表3 患者血清磷离子浓度、ALP、肌酐、尿蛋白、尿糖和尿氨基酸检验值Tab 3 Levels of serum phosphorus，ALP，creatinine，urine protein，urine sugar and amino acid

2.4 临床症状

除2 例患者无骨痛外，其余44 例(占95．7%)均出现了不同程度的骨痛，疼痛呈逐渐加重性。至就诊时有89%的患者出现了3 个及3 个以上疼痛部位，最常见的疼痛部位为肋骨、腰部、骶髂关节、双膝关节、踝关节、足后跟、足趾关节。部分患者伴有肌力下降、体质量下降及周围神经病变。至就诊前，大多数患者行走困难或不能自行行走。

2.5 影像学检查

除4 例患者未说明外，其余患者均有骨密度降低或骨质疏松。17 例(占37%)患者出现假性骨折或骨折，23 例(占50%)患者提示骨代谢异常。

2.6 就诊和治疗情况

多数患者就诊于多家医院及科室方才确诊，确诊后停药或更换其他药物，并及时补充磷、钙、维生素D3等，症状均逐渐好转。

3 讨论

骨软化症是一组以新形成的骨骺及软骨的矿化障碍为特征的代谢性骨病［2］，维生素D 缺乏或抵抗、低磷血症及肿瘤相关性骨软化症为常见原因。主要临床表现是进行性骨痛和肌无力，假性骨折是影像学的特征性表现。本组病例主要是因阿德福韦酯致近曲小管磷重吸收减少引起的低磷性骨软化症，具有以下特点:

3.1 患者性别与年龄

从本文分析数据来看，男女患者之比为2．21∶1，两者之间有显著性差异。这可能与乙型病毒性肝炎的男女发病率有一定的关系，因为男性乙型病毒性肝炎患者发病率明显大于女性，服用阿德福韦酯的男性总病例数大于女性总病例数，因此阿德福韦酯致低血磷性骨软化症是否与性别有关，有待进一步研究。本病可发生于各年龄段，从本文统计数据来看，40～70 岁患者共34 例，占所有已知年龄患者(共46 例)的75．6%，故本病的发生尤以40～70 岁为多见。数据分析显示，在60 岁之前，随年龄增加，发病率逐渐增加，因此推测阿德福韦酯致低血磷性骨软化症可能与年龄有关。60 岁之后有所降低，可能与服药人数减少有关。阿德福韦酯说明书要求:18 岁以下至65 岁以上患者疗效和安全性尚未明确，不宜使用。本组有6 例患者年龄＞65 岁，因此建议医师在给患者开具阿德福韦酯时，要注意患者年龄，以保证患者安全用药。

3.2 用药剂量

46 例患者中，除1 例用药剂量为20 mg/d 外，其余均为10 mg/d，可见即使按说明书推荐的剂量(10 mg/d)仍有可能发生低血磷性骨软化症。

3.3 症状首次出现时间与用药时间

从表2 可以看出，患者首次症状出现时间主要集中在13～48 个月，特别是24～36 个月，这提示医护人员在患者服药时间达到12 个月时，更要警惕及告知患者有可能发生低血磷性骨软化症。患者症状首次出现时间均值为(36．546 1 ±17．244 0)个月，而患者总用药时间平均为(51．945 9 ±17．529 2)个月，两者相差约15 个月，说明多数患者出现症状后，没能及时得到正确的诊治。在46 例患者中，23 例(占50%)确诊前被误诊为骨质疏松症、风湿免疫性疾病、强直性脊柱炎、肋软骨炎、跟腱炎、筋膜炎、肋间神经痛、内分泌代谢性疾病等，就诊于多家医院及科室方才确诊。误诊主要原因是低血磷性骨软化症发病率较低以及对阿德福韦酯引起的低血磷性骨软化症了解甚少，没引起足够的重视。

3.4 实验室检查指标数值的改变

阿德福韦酯很少经肝脏代谢，主要以原形药从尿中排出，部分自肾小管分泌，主要作用于近曲小管。近来研究［3］表明，肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1(HOAT-1)可主动摄取阿德福韦酯，抑制近曲小管细胞的mtDNA 聚合酶，造成肾小管线粒体DNA 合成障碍，线粒体数量、结构、功能异常，严重时可致肾小管上皮细胞空泡变性、凋亡、坏死，近曲肾小管功能障碍。我们统计数据显示，46 例患者中，血清磷离子浓度除2 例无相关数据外，其余患者均低于正常。患者血肌酐升高不明显，在46 例病例中，仅有10 例(占21．7%)明确指出血肌酐升高;而有32 例(占71．1%)患者尿蛋白、尿糖或尿氨基酸不同程度的出现了异常;有20 例(占43．5%)患者血尿酸降低;13 例(占28．2%)患者血钾降低;21 例(占45．7%)患者血氯升高，这进一步证实了阿德福韦酯所致的低血磷性骨软化症主要与肾小管损伤有关。ALP 可用于诊断肝胆和骨骼系统疾病，是反映肝外胆道梗阻和佝偻病等的重要指标。本组病例ALP 升高，而丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶未见明显异常，基本可排除为肝胆疾病所致。骨骼损伤时，成骨细胞所含高浓度的ALP 释放入血液中，引起ALP 增高，因此服用阿德福韦酯的患者定期检测ALP 有助于早期发现和治疗低血磷性骨软化症。

3.5 症状与影像学特点

除2 例患者无骨痛外，其余44 例(占93%)患者均出现了不同程度的骨痛，且呈进行性加重。有89%的患者出现了3个及3 个以上疼痛部位，最常见的疼痛部位是肋骨、腰部、骶髂关节、双膝关节、踝关节、足后跟、足趾关节。部分患者伴有肌力下降、体质量下降及周围神经病变。患者影像学检查均有骨密度降低或骨质疏松，17 例(占37%)患者出现假性骨折或骨折，23 例(占50%)患者骨扫描示出现骨代谢异常。因此服用阿德福韦酯的患者一旦出现骨痛，要引起医生充分重视，完善检查，与骨质疏松症、风湿免疫性疾病、强直性脊柱炎、肋软骨炎、内分泌代谢性疾病等仔细鉴别，减少误诊的发生，减轻患者的痛苦。

综上所述，对46 例患者的回顾性分析显示，即使乙型病毒性肝炎患者服用常规剂量的阿德福韦酯(10 mg/d)也可致低血磷性骨软化症，给患者增加了痛苦。医护人员应充分了解和告知患者阿德福韦酯的不良反应，告知患者服用阿德福韦酯期间进行肝、肾功能和血电解质水平特别是血清磷离子浓度和ALP 的监测，尤其出现某个部位的骨痛时更要引起重视，以便早发现、早治疗。

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