银杏酮酯分散片的临床应用评价

李 霞 ，张 弦，贡联兵(解放军第305 医院药局，北京 100017)

银杏酮酯分散片上市已8 年，为了做好银杏酮酯分散片上市后再评价，我们收集了银杏酮酯分散片上市后国内相关文献，对银杏酮酯分散片应用状况、有效性、安全性等方面进行分析评价。

1 概述

银杏酮酯分散片(银欣可)是第5 代银杏叶提取物。银杏酮酯是上海中药研究所所长谢德隆教授率领团队，摒弃德国传统的溶剂提取理论，独辟蹊径，运用“用复合成分开发单一植物原”和“溶剂提取原理的修正”理论，采用2 种高分子物料“双重吸附、双重去除”，从而使银杏制剂的明确有效成分比例在德国著名同类产品30%的基础上增加到了50%［总黄酮＞44%(总黄酮醇苷＞24%)，萜类内酯＞6%］，并独创银杏酸控制(低于5 ppm)及检测技术，使国内银杏叶提取物制剂含量标准产生变革与升华。

银杏酮酯分散片是以银杏酮酯为原料，加入快速崩解剂和填充剂等辅料，运用现代制药工艺制成的分散片，可在冷水中快速崩解后形成均匀的混悬液，直接饮用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便。银杏酮酯分散片在3 min 内快速分散，而且能加速有效成分(银杏黄酮与萜类内酯)的溶出速率与溶出量，从而增加银杏酮酯的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。

2 现代药理研究

2.1 对犬左侧冠状动脉结扎引起心肌缺血的影响

银杏酮酯对犬心肌梗死面积的影响见图1;银杏酮酯对犬心电图升高的ST 值的影响见图2。由图1 可见，银杏酮酯可使犬心肌梗死面积减小，并降低心肌组织耗氧量。由图2 可见，银杏酮酯可改善犬心肌梗塞后的心电图(ECG)表现，使升高的ST 值和ST 段降低。

图1 银杏酮酯对犬心肌梗死面积的影响Fig 1 Effect of Yinxingtongzhi Dispersible tablets on the myocardial infarction size

2.2 对高血脂大鼠心血管损伤的影响

图2 银杏酮酯对犬心电图升高的ST 值的影响Fig 2 Effect of Yinxingtongzhi Dispersible tablets on ST elevation in ECG

HE 染色显示，与对照组相比，高血脂模型组大鼠心肌严重受损，空泡明显增加。银杏酮酯不同剂量组可见不同程度的缓解，预防组未见心肌损伤表现，见图3。

2.3 对家兔血液黏弹性的影响

从家兔耳动脉取血，用1∶9(V∶V)稀释的柠檬酸钠抗凝。抗凝血转移至测定管中，置4 ℃保存，6 h 后测定。测定时，血样在37 ℃水浴放置10 min 后，与0．1 ml 银杏酮酯或相应溶剂混合，混合物置于血黏度计中，在37 ℃水浴再培养5 min，加入0．2 ml 的0．062 5 mol/L CaCl2，记录各类粘弹性指标:弹性模量复钙时间(TG')、粘性模量复钙时间(TG″)、弹性模量增长率［tga(G')］、粘性模量增长率［tga(G″)］、最大弹性模量(G'max)、最大粘性模量(G″max)，以反映血液粘弹性、血浆复钙速率和部分凝血活酶时间。30 和60 μg/ml 银杏酮酯可明显降低血液的粘弹性，减慢血浆复钙速率，延长部分凝血活酶时间。

2.4 对家兔血液凝结的影响

从家兔耳动脉取血，用1∶9(V∶V)稀释的柠檬酸钠抗凝。0．9 ml 抗凝血转移至测定管中，置4 ℃保存，6 h 后测定。测定时，血样在37 ℃水浴放置10 min 后，与0．1 ml 银杏酮酯或肝素(对照)混合，0．45 ml 混合物置于凝血分析仪的测定槽，于37 ℃水浴放置5 min，0．2 ml 的0．5 mol/L CaCl2，混合10 s，记录凝血成块的时间，凝血速率，达峰(凝血)时，凝血块的收缩时间等。银杏酮酯类似于肝素，可呈剂量依赖性明显增加凝血的时间，显著降低其达峰时间。

2.5 对二磷酸腺苷(ADP)和血小板活化因子(PAF)触发家兔血小板聚集的影响

从家兔耳动脉取血，用1∶9(V∶V)稀释的柠檬酸钠抗凝，于800 rpm 离心6 min。上层悬浮液为富血小板血浆(PRP)，下层再于3 500 rpm 离心10 min，其上清液为贫血小板血浆(PPP)。PAF 可灵敏地引起血小板聚集，而银杏酮酯可呈剂量依赖性明显抑制这种PAF 引起的血小板聚集。银杏酮酯的作用优于银杏叶提取物(EGB761)的作用，银杏酮酯和EGb761的半数抑制浓度(IC50)分别为35．84 μg/ml 和123．57 μg/ml。银杏酮酯还可抑制ADP 和胶原引起的血小板聚集。

2.6 体外清除超氧自由基的作用

采用黄嘌呤氧化酶法检测银杏酮酯体外清除超氧自由基的作用。经检测，银杏酮酯和EGB761 体外清除超氧自由基的IC50分别为0．376 6、0．377 3 mg/ml，两者作用相当。银杏酮酯分散片能增加脑血流量，保护脑细胞，扩张冠状动脉，改善血液的动力学参数，能有效去除有害的游离自由基。

3 临床评价

3.1 治疗冠心病心绞痛

图3 高血脂大鼠心脏HE 染色Fig 3 HE staining of cardiac tissues of rats with hyperlipidemia

何长街等［1］应用银杏酮酯分散片治疗冠心病对心电图ST段和血清超敏肌钙蛋白(hs-cTnT)水平的影响，将80 例心电图ST 段压低的冠心病患者随机分为2 组，治疗组(银杏酮酯分散片)和对照组(复方丹参片)各40 例，治疗前和治疗4 周后对比心电图ST 段和血清hs-cTnT 水平的变化。结果发现，治疗组心电图ST 段压低有35 例，有效率为87．5%;对照组有22 例，有效率为55%;治疗组有效率显著高于对照组(P＜0．01)。治疗组hs-cTnT 下降有23 例，有效率为57．5%;对照组有22 例，有效率为55%;2 组有效率的差异无统计学意义(P＞0．05)。同时，张叶祥等［2］应用银杏酮酯分散片治疗治疗冠心病心绞痛266 例取得满意疗效。因此可以得出银杏酮酯分散片是可靠的冠心病治疗药物，能显著改善心肌缺血从而减少心肌梗死等风险。

3.2 治疗急性脑梗死

赵高年［3］应用银杏酮酯分散片治疗急性脑梗死并进行临床疗效观察，将64 例急性脑梗死患者随机均分为银杏酮酯分散片治疗组和丹参片对照组，治疗21 d 后，按神经功能缺损程度评分(NIHSS)、生活自理率(bathel 指数≥60)观察神经功能缺损及日常生活能力。结果2 组在治疗21 d 后，与治疗前比较，银杏酮酯分散片组较丹参组NIHSS 评分改善更为明显(P＜0．05);银杏酮酯分散片组生活自理率为81．3%，丹参组为27．6%，差异有统计学意义(P＜0．05)。所以，银杏酮酯分散片能有效改善脑梗死后缺血性脑损伤及日常生活能力，改善神经功能缺损症状，与丹参治疗组相比更具优势。

3.3 治疗中老年基底动脉供血不足性眩晕

陈迎平等［4］研究银杏酮酯分散片联合丁咯地尔治疗椎基底动脉供血不足性眩晕的效果与应用价值。选择2009 年11 月—2011 年4 月经彩色经颅多普勒超声确诊的椎-基底动脉系统短暂性脑缺血所致眩晕患者76 例，将其随机分为治疗组和对照组，每组各38 例。在常规治疗基础上，治疗组每日给予丁咯地尔0．2 g 静脉滴注及银杏酮酯分散片1 片口服，对照组每日给予倍他司汀片1 片口服，2 组疗程均为2 周，观察2 组患者临床体征、脑血流图、血液流变学指标、不良反应情况。得出银杏酮酯分散片联合丁咯地尔应用于椎-基底动脉系统短暂性脑缺血所致眩晕的治疗，具有疗效显著、稳定、安全、耐受性佳等优势，值得临床推广。

4 安全性评价

在小鼠、大鼠和犬上进行了急、慢性毒理学研究。这些研究主要采用经口给药，而腹腔注射的半数致死量(LD50)研究在小鼠上进行。小鼠腹腔注射以30%PEG400 为溶剂的银杏酮酯，其LD50为768 mg/kg，所有死亡发生在给药18 h 内，验尸除发现有轻度黄色渗出物外无其他变化。采用口服给药的各项研究均发现银杏酮酯毒性很小，小鼠单剂量口服达10 g/kg也未见不良反应发生。大鼠口服给药达1 100 mg/(kg·d)达13 周，与对照组相比，也未见体质量、血液学、血液生化、尿液检测或总体与组织病理学异常。

犬单剂量给予200 mg/kg 银杏酮酯，未见血压、心率、呼吸速率和用力肺活量(FEV)异常变化。犬口服给药达600 mg/(kg·d)达13 周，与对照组相比，也未见体质量、血液学、血液生化、尿液检测或总体以及组织病理学异常。ECG 除一些给予银杏酮酯的给药犬出现T 波下降，但在停药后均恢复正常。在急性小鼠毒性试验中，其最大非毒性剂量比人的最大剂量(按mg/m2计算)要大69 倍。大鼠最大非毒性剂量［100 mg/(kg·d)，13 周］为人的15 倍，而犬的最大非毒性剂量［600 mg/(kg·d)，13 周］为人的25 倍。在低于毒性剂量的动物试验证明了银杏酮酯的有效性。对犬给予30 mg/kg 和对大鼠给予200 mg/kg可有效降低其缺血损伤。

5 结论

心脑血管疾病居我国疾病发病率之首，临床上同时用于治疗心、脑血管疾病的中成药较少，银杏酮酯具有活血化瘀、通脉输络的功效，对血瘀引起的卒中、胸痹疗效确切。银杏酮酯分散片服用比较方便，可以直接吞服或舌下含化，提高了药物的吸收速度和生物利用度，达到起效快的作用。现有的研究证据显示银杏酮酯分散片是安全有效的药物，已普遍应用于临床。目前关于银杏酮酯分散片的安全性试验还不够完善，有效性从学术上分析临床适应证范围太广，需要进一步明确临床实验的目标，体现和突出药物的特性。建议与医药高等院校加强学术的合作，完善基础实验，并与临床进行长期合作，进行大样本双盲的观察和完善实验研究和资料，为临床应用提供更好的依据。

［1］ 何长街，洪长江．银杏酮酯分散片治疗冠心病疗效观察［J］．苏州大学学报:医学版，2012，32(5):718-719．

［2］ 张叶祥，周宜轩，何佳．银杏酮酯分散片治疗冠心病心绞痛临床观察［J］．时珍国医国药，2012，23(12):3195-3196．

［3］ 赵高年，刘颖，王荣富．银杏酮酯分散片治疗急性脑梗死的临床疗效［J］．江苏医药，2012，38(19):2334-2335．

［4］ 陈迎平，杨林．银杏酮酯分散片联合丁咯地尔在中老年基底动脉供血不足性眩晕中的应用［J］．中国医药导报，2011，8(32):70-71．