头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应回顾性分析

2014-01-08宾阳县妇幼保健院药剂科南宁530400

中国医院用药评价与分析 2014年2期

韦甫 (宾阳县妇幼保健院药剂科，南宁 530400)

头孢哌酮/舒巴坦钠是复方制剂，为头孢哌酮钠和舒巴坦钠均匀混合的无菌粉末。头孢哌酮钠系第3 代头孢菌素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用;舒巴坦钠系β-内酰胺酶抑制剂，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，可保护头孢哌酮钠不受β-内酰胺酶水解，对头孢哌酮钠有增效作用。近年来头孢哌酮/舒巴坦钠在临床的应用不断增加，其不良反应发生率也逐渐升高，并且呈多样化趋势，可累及全身及多个器官。现对收集的有关头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应的文献进行统计、分析。

1 资料与方法

在中国知网(CNKI)中检索2005—2013 年国内医药期刊报道的所有涉及头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应的文献报道，共51 篇，涉及个案病例58 例。统计病例报告的患者年龄、性别、原发病、用药情况、不良反应发生时间、不良反应主要临床表现及转归等，并进行分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

58 例发生不良反应的患者中，男性31 例，女性27 例，其中年龄最大者92 岁，年龄最小者8 个月22 d，见表1。

表1 应用头孢哌酮/舒巴坦钠发生不良反应患者的性别、年龄分布(例)Tab 1 Distribution of gender and age of patients presented with cefoperazone/sulbactam-induced adverse reactions (cases)

2.2 原发病分布及用药情况

原发病分布:呼吸道感染38 例，尿路感染4 例，胆道感染4 例，腹腔感染2 例，外科手术用药6 例，虹膜炎、包皮炎、肺心病、不详各1 例。用药情况:主要给药途径为静脉用药，静脉滴注56 例，静脉注射2 例，静脉用药溶剂为5%葡萄糖注射液或0．9%氯化钠注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液，而药品说明书规定的溶剂为5%葡萄糖注射液或0．9%氯化钠注射液。

2.3 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应发生时间

统计分析不良反应发生的具体时间，结果见表2，其中有1 例患者发生不良反应时间不详。

表2 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应发生时间Tab 2 Time to presence of coperazone/sulbactaminduced adverse drug reactions

2.4 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应累及器官和(或)系统与临床表现

头孢哌酮/舒巴坦钠所致不良反应呈多样化趋势，可累及多个器官和(或)系统，如呼吸、消化、泌尿、血液等系统，见表3。

2.5 转归情况

58 例患者出现不良反应后及时停药，接受对症治疗后，治愈48 例(占82．8%)、好转1 例(占1．8%)，死亡9 例(占15．5%)。

表3 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应累及器官和(或)系统与临床表现Tab 3 Organs and(or)systems involved in cefoperazone/sulbactam-induced adverse drug reactions and clinical manifestations

3 讨论

3.1 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应与患者年龄、性别的关系

统计结果显示，头孢哌酮/舒巴坦钠引起不良反应的患者中，男性31 例(占53．45%)，女性27 例(占46．55%)，男性多于女性，与文献［1］报道的女性多于男性不同。头孢哌酮/舒巴坦钠引起不良反应，可发生于任何年龄，其中0～10 岁患者8 例，占13．79%;60 岁以上患者20 例，所占比例最大，为34．48%。儿童身体正处于不断发育中，肝、肾等器官代谢排泄药物的能力低，免疫系统也还未发育完全，相比成人更容易遭受不良反应危害，因此儿童用药应选择安全性相对较高、不良反应相对较少的药品。老年患者由于器官功能衰退，对药物敏感性增加，也比较容易发生不良反应。龙勇等［2］报道本品致过敏性休克致死亡1 例，但患者的死亡也不排除可能与患者年龄较大、基础疾病多、机体状况较差及原患疾病严重等有关，因此老年体弱患者使用本品应谨慎，要做好心肺监护。

3.2 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应与原患病、用药情况的关系

头孢哌酮/舒巴坦钠适用于治疗敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、败血症等，因此原患病多为呼吸系统感染、泌尿系统感染。在分析用药原因中发现，有5 例属于外科围术期预防性用药，其中有4 例存在选药不合理或用药起点偏高、用药疗程过长的问题。孙小康等［3］报道头孢哌酮/舒巴坦钠致体外循环术后出血2 例，体外循环术围术期患者原则应避免应用此类抗菌药物，所以合理用药很重要。

头孢哌酮/舒巴坦钠使用说明书中推荐的剂量为一般病患者:成人常用量为1 日2～4 g，分等量每12 h 静脉滴注1 次;儿童常用量为1 日40～80 mg/kg，等分2～4 次滴注。在给药剂量分析中发现，儿童用药仍存在不同程度的超剂量用药、尤其是一次用药剂量过大的问题。应严格按照说明书规定的用法用量给药，注意将每日推荐剂量等量分次应用，尤其是儿童患者不得一次性超剂量、高浓度应用。黄传海［4］报道静脉注射头孢哌酮/舒巴坦钠致死亡2 例，静脉注射因药物进入静脉的速度快、浓度过高，可使瞬间进入静脉的药物过多导致药品不良反应发生时间较早、临床症状严重，因此提醒临床注意头孢哌酮/舒巴坦钠用于老年体弱患者时应慎重，用药方式采用静脉滴注，开始时宜缓慢。

有文献［5］报道，头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应时存在联合用药情况，建议静脉给药时，头孢哌酮/舒巴坦钠应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。

3.4 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应的发生时间

统计结果显示，应用头孢哌酮/舒巴坦钠后，不同患者出现不良反应的时间也不同，可发生于做皮肤过敏试验、用药初始、用药过程中及用药结束后，不良反应表现呈现速发性和迟发性的特点。不良反应时间最短发生在做皮肤过敏试验［6］和用药1 min 内，最长为连续多次用药后19 d 和持续用药23 d出现。过敏性休克大多在给药10 min 内发生，也有迟发型在用药第4 d 发生［7］;血液系统改变在给药1 d 后开始出现;双硫仑样反应在用药期间［8-9］和停药后1～3 d 因饮酒［10-11］而发生;其他反应在连续用药3 d 后出现。安广民［12］报道的病例静脉滴注完毕回家3 h 后出现过敏性休克，因头孢哌酮/舒巴坦钠不良反应具有迟发性，因此应告诫患者回家后如有不适，应及时与医院联系，避免延误救治。

3.5 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应的临床表现与发生机制

头孢哌酮/舒巴坦钠所致不良反应呈多样化趋势，可累及多个器官和(或)系统，如呼吸、消化、泌尿、血液等系统。统计结果示，不良反应发生率排序依次为:过敏性休克最多(占44．83%)，其次为血液系统反应(占17．24%)、双硫仑样反应(占8．62%)、过敏反应(占5．17%)，过敏反应和过敏性休克合计约占50%，与曹洋［13］调查结果基本相似。

3．5．1 过敏反应:头孢哌酮R1 侧链是主要抗原决定簇，在生产过程中混入蛋白质、杂质与头孢菌素的降解物，具有抗原性，引起过敏反应，可导致平滑肌收缩、黏液分泌、毛细血管扩张、血压下降、组织损伤，产生的过敏性休克多为速发型超过敏反应，严重的可致患者死亡。有报道致支气管哮喘、鼻腔黏膜急性充血、鼻塞、耳鸣等病例，发生原因可能是头孢哌酮降解产物使其具有抗原性所致。

3．5．2 凝血功能障碍:头孢哌酮的第3 位侧链上有N-甲硫四氮唑基团，可直接抑制肝脏微粒体羟化酶或维生素K 氧化还原酶，导致维生素K 依赖性凝血因子缺乏［14］，干扰凝血功能，故临床应用时需注意患者的出血倾向，尤其是对于高龄、体弱或营养不良患者应调整剂量和疗程，监测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)变化，必要时加用维生素K。3．5．3 双硫仑样反应:头孢菌素钠化学结构中含有甲硫四氮唑侧链，和戒酒硫结构类似，能抑制肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶的活性，使乙醇在体内氧化为乙醛后不能进一步氧化代谢，从而导致体内乙醛聚集，出现双硫仑样反应。表现为面部潮红、眼结膜充血、视觉模糊、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕、恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心肌梗死、急性心力衰竭、呼吸困难、急性肝损害、惊厥及死亡等。故应用头孢菌素治疗期间及停药后5 d 内，应避免饮酒或者使用含乙醇成份的药物和食物，尤其老年人和心血管疾病患者更应注意。

3．5．4 肝肾损害:头孢哌酮钠可由胆汁-肾脏双重排泄，舒巴坦钠主要由肾脏排泄，肝脏病变及胆道阻塞时药物清除率降低、血浆半衰期延长、分布容积增大，容易出现肝肾损害，因此慎用于严重肝脏疾病、严重胆道阻塞、老年人以及肾功能障碍同时存在肝功能不全的患者，用药期间注意检查肝肾功能。

3.6 头孢哌酮/舒巴坦钠致不良反应的转归

58 例患者出现不良反应后及时停药，接受对症治疗后，治愈48 例(占82．8%)、好转1 例(占1．8%)、死亡9 例(占15．5%)。一般而言，患者对本品耐受性良好，大多数不良反应为轻度至中度，可以耐受，不影响继续治疗。但应警惕头孢哌酮/舒巴坦钠的严重不良反应，可累及全身及多个器官，主要以全身性损害、呼吸系统损害为主，严重者可引起死亡，临床应用时应加强监护，并做好抢救措施，保证患者用药安全。

综上所述，建议在使用头孢哌酮/舒巴坦钠时注意:(1)仔细询问患者的过敏史，对头孢菌素类、青霉素类过敏者禁用本品，建议使用原药做皮肤过敏试验，减量减速滴注;(2)严格按照说明书规定的用法、用量给药，尤其是儿童患者不得一次性超剂量、高浓度应用;(3)注意患者出血倾向，监测PT、APTT变化及血常规，必要时加用维生素K;(4)应告知患者在用药期间及停药后5 d 内避免饮酒或者使用含乙醇成分的药物或食物，警惕双硫仑样反应发生;(5)用药期间护士要加强巡视，患者离开医院时应做好宣教工作，警惕发生迟发型不良反应，一旦发生应及时到医院就诊。

［1］广建昆．68 例注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应报告分析［J］．中外健康文摘，2012，9(38):191-192．

［2］龙勇，田径．注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠致过敏性休克死亡1 例［J］．中国现代药物应用，2012，6(8):109-110．

［3］孙小康，刁明强，洪澜，等．头孢哌酮钠/舒巴坦钠致体外循环术后出血2 例［J］．西部医学，2009，21(2):234．

［4］黄传海．头孢哌酮钠/舒巴坦钠致死亡2 例［J］．齐鲁药事，2005，24(4):253．

［5］马文翔，官大威，张国华，等．静滴头孢哌酮钠舒巴坦钠和穿琥宁过敏性休克死亡1 例［J］．法医学杂志，2012，26(5):390-391．

［6］龙明立．头孢哌酮钠/舒巴坦钠皮肤试验致严重过敏反应［J］．药物不良反应杂志，2012，14(1):57-59．

［7］吕娟，谢芬．头孢哌酮钠/舒巴坦钠致迟发型过敏性休克1 例［J］．中国药师，2010，13(10):1504-1505．

［8］吴卫洪，林能俤．静滴头孢哌酮钠舒巴坦钠后饮酒引起双硫仑反应1 例［J］．中国社区医师:医学专业，2010，12(29):193．

［9］王雪云．头孢哌酮钠舒巴坦钠致双硫仑样反应1 例［J］．齐鲁药事，2010，29(1):60．

［10］孙淑娟，姜国峰．1 例头孢哌酮钠-舒巴坦钠致重症双硫仑样反应的报告［J］．求医问药:学术版，2012，10(4):98．

［11］王先凤，李慧琼．静脉滴注头孢哌酮钠舒巴坦钠致双硫仑样反应1 例报告［J］．黑龙江医学，2013，37(2):160．

［12］安广民．头孢哌酮钠/舒巴坦钠引起过敏性休克1 例［J］．中国皮肤性病学杂志，2006，20(4):215．