临床分期对根治性放疗食管癌患者预后的影响

苏景伟 刘志坤 贾 培 祝淑钗 沈文斌 李 娟

食管癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗前分期是食管癌患者的重要预后因素［1-2］。目前公认的食管癌分期最新标准为国际抗癌联盟与美国癌症研究联合会联合制定的2009年第7版TNM分期标准［3］。但该分期标准只适用于单纯手术治疗食管癌的预后分析［4］，不适用于非手术治疗食管癌患者，因此早在2004年祝淑钗等［5］即提出非手术治疗食管癌临床分期草案，经全国各地试用后于2009年石家庄第五届全国食管癌放疗研讨会上讨论并通过了中国非手术治疗食管癌临床分期修改方案［6］。多位学者［7-8］建议将GTV-T体积纳入非手术治疗食管癌临床分期标准。因此本研究对219例食管癌患者采用2004年版及2009年版临床分期标准分别进行分期，并分析GTV-T体积对临床分期及患者预后的影响，比较不同分期标准对食管癌放疗预后的指导价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

分析219例自2005年1月至2010年12月在河北医科大学第四医院放疗科行根治性三维适形放疗（3-dimension conformal radiation therapy，3D-CRT）或调 强 放 疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）并经病理证实为食管癌患者的临床资料。全组患者男性144例、女性75例，年龄40～89岁，中位年龄67岁。肿瘤部位位于颈段11例、胸上段67例、胸中段92例、胸下段49例。病理类型为鳞状细胞癌206例、腺癌1例、其他类型12例。患者放疗前行食管钡餐造影检查，于CT模拟机下定位，治疗计划系统下勾画靶区并计算GTV-T，放疗结束后1个月内复查食管钡餐造影及胸部、上腹部CT。所有入组患者疗前无腹腔淋巴结及远处转移。

1.2 方法

1.2.1 分期标准 将219例非手术治疗食管癌患者分别按2004年版及2009年版食管癌临床分期标准进行分期。其中2004年版N分期标准：N0为无淋巴结转移；N1为纵隔区域淋巴结转移，胸下段癌胃左淋巴结肿大，颈段癌锁骨上淋巴结肿大；N2为胸下段食管癌锁骨上淋巴结转移，胸上、中段癌胃左区淋巴结转移或任何段病变腹主动脉旁淋巴结转移。

2009年版N分期标准：N0为无淋巴结肿大；N1为胸内淋巴结肿大，胸下段癌胃左淋巴结肿大，颈段癌锁骨上淋巴结肿大；N2为胸中、下段癌锁骨上淋巴肿大，任何段食管癌腹主动脉旁淋巴结肿大。

1.2.2 治疗方法 1）放射治疗：所有患者均采用3D-CRT/IMRT进行局部放疗，于治疗计划系统勾画靶区并计算GTV-T体积。食管病变局部和转移淋巴结处方剂量56～70 Gy，中位处方剂量64 Gy；选择性淋巴引流区照射组处方剂量为46～56 Gy，中位处方剂量50 Gy，1.7～2.15 Gy/次，5次/周。2）化疗：219例患者中84例接受化疗，均采用以铂类药物为基础的化疗方案，化疗周期数为1～6个周期，中位周期数为4个周期。

1.3 统计学分析

采用统计学软件SPSS 13.0进行统计分析。生存率采用Kaplan-Meier统计，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访及死亡原因

随访截至2012年12月31日，随访率为96.3%。至随访截止日，全组共死亡155例（70.8%），死于局部复发或未控85例（54.8%），其中死于区域淋巴结复发1例、食管岀血10例、食管瘘12例；死于远处转移30例（19.4%）；死于局部复发伴远处转移4例（2.6%）；死于其他原因36例（23.2%），其中死于全身衰竭11例、肺炎7例、放射性肺炎1例、心脏病7例、脑出血2例、死因不详8例。

2.2 不同临床分期标准患者分期情况比较

全组219例食管癌患者分别按照2004年版及2009年版临床分期标准进行分期，共有117例（53.4%）患者T分期发生变化，其中115例患者2009年版T分期较2004年版错后，只有2例由T3a期提前为T2期。两个分期标准的N分期一致，均为N0期129例、N1期55例、N2期35例。

综合TNM分期，共有125例（57.1%）患者的临床分期发生变化，其中107例（85.6%）患者2009年版分期较2004年版分期提前，44例患者由Ⅱ期提前为Ⅰ期，26例患者由Ⅲ期提前为Ⅱ期、1例提前为Ⅰ期，36例患者由Ⅳ期提前为Ⅲ期（表1）。

2.3 生存率

全组患者1、3、5年生存率分别为70.8%、35.6%、20.7%，中位生存期23个月。按照两种不同的临床分期标准进行T分期，TNM分期患者1、3、5年生存率见表2，两种临床分期标准均能反映食管癌放疗预后，各分期之间均有显著性差异。2009年版分期标准生存曲线分离度好于2004年版分期，但是T3与T4期生存曲线稍有交叉，而Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之间生存曲线分离度最好，具有显著性差异（χ2＝29.497，P＜0.001）。生存率曲线分别见图1。

2.4 GTV-T与预后的关系

所有219例患者均于治疗计划系统中勾画食管病变靶区并计算GTV-T，全组GTV-T大小为4.69～236.82 cm3，平均值 50.91 cm3，中位数 40.66 cm3。将所有患者分为GTV-T≤60 cm3和＞60 cm3两组，进行生存情况分析，差异具有统计学意义（χ2=8.92，P=0.003）。

因按照2009年版分期标准进行临床分期，T1期只有3例，遂将T1与T2期患者合并后进行分析。T1+2、T3、T4期患者GTV-T的中位数分别为20.72、36.94、60.91 cm3，临床T分期与GTV-T大小呈正相关（r=0.615，P＜0.001）。参考上述中位数值，分别将74例T1+2期、33例T3期、112例T4期患者分组后进行分层分析，发现T1+2期GTV-T≤20 cm3患者的预后优于＞20 cm3者，但是差异无显著性（χ2=1.00，P=0.318）；同样 T3期GTV-T≤40 cm3患者的预后优于＞40 cm3者，差异亦无显著性（χ2=2.41，P=0.120）；而T4期GTV-T≤60 cm3患者的预后优于＞60c cm3者，差异有显著性（χ2=5.20，P=0.023）。生存曲线见图2。

表1 219例非手术治疗食管癌患者不同版本临床分期情况 例Table 1 Clinical staging of different editions in 219 esophageal carcinoma patients with non-operative treatment n

表2 不同版本临床分期对非手术治疗食管癌患者预后的影响Table 2 Effect of clinical staging standard of different editions on prognosis of esophageal carcinoma patients with non-operative treatment

图1 采用不同分期标准的非手术治疗食管癌患者生存率Figure 1 Comparison of survival at different staging standard editions on esophageal carcinoma patients with non-operative treatment

图2 不同T分期食管癌患者GTV-T体积对生存率的影响（2009版本）Figure 2 Survival curves with different GTV-Ts in T1+2T3and T4assessed using 2009 edition

3 讨论

我国是食管癌高发国家［9］，多数患者就诊时已属局部晚期，不适合手术切除，而现阶段非手术治疗食管癌的临床分期尚无统一标准。骆华春等［10］认为非手术食管癌临床分期的T、N分期与术后病理相应分期具有中等程度的一致性，而两者的TNM分期无一致性。相关研究报道［11-12］放疗前食管病变长度及食管病变最大径是影响食管癌预后的重要因素，食管钡餐造影显示食管病变越长预后越差，CT显示食管病变最大径越大预后越差。因此分别在2004年［5］及2009年［6］提出了非手术治疗食管癌临床分期标准（草案），均考虑了食管病变长度及最大径对T分期的影响，较准确地反映了食管癌放疗预后。多项研究［7，13-14］对该临床分期标准进行了临床验证，均取得较好的结果。本研究对219例非手术治疗食管癌患者分别按2004年版及2009年版标准进行分期，两种临床分期标准均能反映食管癌放疗预后，但是2004版T3与T4期生存曲线存在交叉，Ⅲ期与Ⅳ期生存曲线存在交叉；2009年版分期标准生存曲线分离度好于2004年版，但是T3与T4期生存曲线稍有交叉，而Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之间生存曲线分离度最好，与王玉祥等［15］报道一致。进一步说明2009年版临床分期标准能较为准确地反映食管癌放疗预后。

2009年版分期标准中T分期的划分标准包括病变长度、病变最大层面直径以及周围组织器官受侵情况，但是随着食管病变大体类型不同、以及食管管腔开闭状态不同，因此食管病变最大层面直径的确定存在差异。随着精确放疗的开展与深入，运用治疗计划系统勾画GTV-T，从而使得肿瘤体积的计算更为精确和方便。而食管癌GTV-T的大小结合了病变长度及肿瘤浸润深度，因此GTV-T大小应该能在一定程度上提示患者预后。许茜等［8］的研究报道指出食管癌病变长度、最大直径及体积均与食管癌术后病理T分期呈正相关，提示CT扫描显示的GTV-T大小有可能成为指导食管癌T分期的参考指标。本研究结果显示，食管癌临床T分期与GTV-T大小呈正相关。GTV-T体积越大，可能临床T分期越晚，预后越差。而且在相同临床T分期，GTV-T体积越大，预后越差，虽然T1+2、T3期患者中此差异无统计学意义，但是在T4期中，此差异具有显著性。这可能与本研究是回顾性分析，部分患者接受同期放化疗以及淋巴引流区预防照射等有关。因此，需要增大样本量进行前瞻性研究。

综上所述，2009年版临床分期标准能较为准确地反映食管癌放疗预后，GTV-T大小能在一定程度上预示放疗后生存，因此应将GTV-T纳入临床T分期标准，从而制定出更能准确反映预后并与术后病理分期相一致的临床分期标准。

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