同型半胱氨酸、脂蛋白(a)、高敏C反应蛋白与颈动脉内膜中层厚度的关系

王国戗，高黎黎，郭丽娟

(1.新乡医学院第一附属医院检验科，河南卫辉453100;2.新乡医学院公共卫生学院，河南新乡453000;3.新乡医学院第一附属医院超声科，河南卫辉453100)

目前，动脉粥样硬化的发病率逐年上升，对其早发现、早诊断、早治疗越来越受到重视。目前普遍认为同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]、高敏 C 反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是心脑血管疾病的独立风险因素，在心脑血管疾病的发生、发展过程中起到了很大的作用[1-6]。颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)被认为是早期动脉硬化的观察指标[7-8]，且大量临床研究证实CIMT是动脉粥样硬化的早期形态学改变，是全身动脉粥样硬化的早期标志。为此，我们探讨了Hcy、Lp(a)、hs-CRP与CIMT的关系，为心血管疾病的早期诊断、预防和治疗提供参考指标和治疗靶标。

材料和方法

一、对象

入选条件:排除近期内有急慢性细菌和病毒感染、肾病、糖尿病、高血压，无烟酒嗜好，血脂正常以及没有明显心脑血管疾病临床表现的健康体检人群。选取2012年1月至2013年6月符合以上条件的体检者共177名，男104名，女73名，年龄34～85岁。根据血清Hcy水平将入选者分为高Hcy组(108名，男65名，女43名，年龄34～85岁)、Hcy正常组(69名，男39名，女30名，年龄36～82岁)。

二、方法

1.Hcy、Lp(a)、hs-CRP检测 所有对象均于清晨抽取空腹静脉血，分离血清。Hcy测定采用连续循环酶法，参考区间为 4.0 ～ 15.4 μmol/L，Lp(a)和hs-CRP均使用免疫比浊法，参考区间分别为0～300 mg/L和0～7.0 mg/L。

2.CIMT超声检查 仪器为西门子 Sequoia 512型彩色多普勒超声诊断仪，高分辨率线阵探头，频率7.0 MHz。左、右颈总动脉各测量3次CIMT，取3次测量的平均值。

三、统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用t检验。非正态分布数据用中位数(范围)表示，采用两独立样本的非参数检验进行统计分析。Hcy、Lp(a)、hs-CRP及 CIMT之间的相关关系采用Pearson相关分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析Hcy、Lp(a)、CRP诊断颈动脉内-中膜增厚的价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、高 Hcy组及 Hcy正常组 CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP 比较

177名研究对象的CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP 分别为(0.86 ±0.26)mm、14.18(1.80 ～45.30)μmol/L、169.70(50.80 ～ 450.00)mg/L、(9.02±5.21)mg/L。高 Hcy组 CIMT 及血清Hcy、hs-CRP水平均明显高于 Hcy正常组(P=0.000)，但两组间血清Lp(a)水平差异无统计学意义(P=0.217)。见表1。

二、Hcy、Lp(a)、hs-CRP 及 CIMT 之间的相关性分析

Hcy、hs-CRP与CIMT呈明显正相关(r值分别为0.660、0.624，P=0.000);Hcy 与 hs-CRP 呈正相关(r=0.597，P=0.000);Lp(a)与 CIMT、Hcy、hs-CRP 均无相关性(r值分别为 0.122、0.063、0.010，P 值分别为 0.316、0.650、0.994)。

三、Hcy、CRP、Lp(a)诊断颈动脉内-中膜增厚的价值

参照文献[9]的标准，以 CIMT≥1.00 mm 为颈动脉内-中膜增厚，Hcy和hs-CRP有几乎相同的诊断特异性和灵敏度，其ROC曲线的AUC分别为 0.869(P=0.000)、0.872(P=0.000)，而Lp(a)的 AUC 为0.512(P=0.857)。见图1。

表1 高Hcy组与Hcy正常组CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP结果比较

图1 hs-CRP、Hcy、Lp(a)诊断 CIMT的 ROC 曲线

讨 论

动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)增厚是动脉硬化早期表现，欧洲高血压组织和美国心脏协会推荐使用IMT进行心血管风险评估[10-11]。目前，IMT已成为一个无创的动脉硬化的预测指标。有报道称IMT可以作为降血脂治疗效果的观察指标[12]。Hcy、CRP、Lp(a)已成为心脑血管疾病的独立风险因素[1-6]。

基础研究从不同的方面验证了Hcy在动脉粥样硬化中的作用。Hcy显著增加了单核细胞对趋化因子-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)和白细胞介素-8(IL-8)的分泌以及活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的产生，提示Hcy可能通过诱导炎症的机制促进动脉粥样硬化的发展[13]。研究显示Hcy可能通过增强核因子κB抑制因子-a(IκB-a)的磷酸化，抑制血管内皮细胞IκB-a的活性，从而激活核因子κB(NF-κB)，在转录水平对下游的趋化因子和黏附因子产生调节作用，促进动脉粥样硬化的形成和发展[14]。Hcy还可通过改变骨架蛋白G-actin和F-actin含量以及G/F比值导致内皮细胞功能的损伤，这也可能是其诱导动脉粥样硬化早期变化的重要机制之一[15]。本研究结果显示Hcy与IMT存在明显相关性，Hcy诊断颈动脉内-中膜增厚的AUC为0.869。说明Hcy诊断增厚具有较高的特异性和灵敏性。

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)作为炎症因子介导单核细胞黏附到血管内皮细胞，这是导致动脉粥样硬化早期的关键的一步[16]。本研究表明，在特定人群中，hs-CRP与CIMT呈明显正相关(r=0.624，P=0.000);hs-CRP 诊断颈动脉内-中膜增厚的AUC为0.872。这也说明hs-CRP诊断CIMT增厚具有较高的特异性和灵敏性。本研究结果显示Hcy与hs-CRP有一定的相关性，且高Hcy组hs-CRP水平高于Hcy正常组(P=0.000)。Bogdanski等[11]证实 CRP 和 Hcy通过破坏血管内皮细胞使CIMT增厚。但Hcy与hs-CRP之间的差异和相关性到底是前者引起了后者变化，还是后者引起了前者的变化，还是互为因果，目前还没有相关资料，因此还有待进一步研究。高Hcy组CIMT高于Hcy正常组(P=0.000)，这在一定程度上说明了Hcy在颈动脉内膜中层增厚中的作用，hs-CRP亦是如此。本研究结果与文献报道[17-19]相一致。

本研究结果显示血清Lp(a)与CIMT无相关性(r=0.122，P=0.316)。ROC 曲线分析表明Lp(a)在诊断颈动脉内膜中层增厚方面不具有价值。也说明了Lp(a)在颈动脉内膜中层增厚的过程中可能没有起到重要作用，这与已有的文献报道[20-21]相一致。也有研究显示Lp(a)与CIMT呈负相关[22]。

综上所述，Hcy、CRP与CIMT之间有很好的相关性。ROC曲线表明Hcy及CRP在诊断颈动脉内膜中层增厚方面具有较高的特异性和敏感性。Hcy、hs-CRP可能在颈动脉内膜中层增厚过程中起重要作用。

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