扶正抗毒胶囊长期毒性试验

摘 要：目的：预测扶正抗毒胶囊可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系等；推测扶正抗毒胶囊反复给药的临床毒性靶器官或靶组织；预测临床试验用药的安全剂量范围，提示临床试验中需重点监测的指标。方法：扶正抗毒胶囊大鼠连续灌胃给药6个月，观察药物对大鼠体重、血液学指标、血清生物化学指标以及主要脏器指数和病理组织学的影响。结果：扶正抗毒胶囊高、中、低剂量连续灌胃给药6个月未发现明显毒性反应。给药组高剂量大鼠体重增长有所减慢；少量血清生化和血液学指标与对照组比较差异有显著性意义，提示临床试验时应关注患者的相关功能及实验室指标检查。结论：试验结果表明扶正抗毒胶囊高、中、低剂量连续灌胃给药6个月对大鼠无明显毒性作用。

关键词：扶正抗毒胶囊；长期毒性；试验

中图分类号：R965.3文献标识码：A

文章编号：1007-2349（2013）04-0050-02

1 试验材料

1.1 受试药物 扶正抗毒胶囊，具有益气养阴，滋肾健脾、清热解毒的作用，用于辅助治疗HIV感染潜伏期，证属气阴两虚，脾肾不足，邪毒内蕴所致的胸闷、气短、疲乏无力、盗汗、自汗等。云南省中医中药研究所自制，批号：20071101，规格：0.5 g/粒，临床用法用量：1次6粒，1日4次。药物配制：取扶正抗毒胶囊内容物280 g，加蒸馏水配制成浓度为0.5 g/mL的药液。以该浓度为高剂量给药浓度，中、低剂量药物分别以高剂量药物按1：2：4稀释即得，给药时摇匀。

1.2 动物 SD大鼠200只，雌雄各半，体重60～80 g，由昆明医学院实验动物中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK（滇）2005-0008。

1.3 实验环境 云南省中医中药研究所动物实验屏障系统（清洁级），实验动物使用许可证号：SYXK（滇）2005-0007。温度：18～25℃ 湿度：40～60%，饲料：辐照鼠用灭菌饲料，由江苏苏州双狮实验动物饲料科技有限公司生产，批准文号：苏E饲生字（2002）006。

1.4 主要仪器 ALCYON 300 全自动生化分析仪，美国雅培公司生产。MIK-6108K型全自动血球计数仪，日本Nihon Kohden产品。CL4型半自动止凝血测定仪，德国BE公司产品。BP310S 电子天平，北京赛多利斯天平有限公司生产。

2 试验方法

2.1 实验动物分组及给药方法 大鼠随机分为4组，每组50只，雌雄各半，分别为空白对照组（给予等容积的蒸馏水）、扶正抗毒胶囊高（10 g/kg体重）、中（5 g/kg体重）、低剂量组（2.5 g/kg体重）。灌胃给药体积为20ml/kg，每天1次，每周6天，连续6个月。

2.2 观测方法 给药90 d后，对照组、扶正抗毒胶囊高、中、低剂量组各杀检12只（雌、雄各6只）动物，进行各项指标检测。剩余动物继续给药至180 d后每组再各杀检20只（雌、雄各10只）动物，进行各项指标检测。剩余大鼠停止给药，常规饲养，观察1个月后，全部杀检，进行各项指标检测，以此观察动物毒性反应的可逆程度或可能出现的延迟性毒性反应。

2.3 观察指标 给药期间及停药恢复期每日观察大鼠一般外观形态、行为活动、饮水进食、粪便、体重、饲料摄入量；血液学检查17项：血浆凝血酶原时间（PT），血清生物化学检查15项；尸体解剖和脏器指数及病理组织学检查。

2.4 统计学处理 计量资料符合正态分布、方差齐者用t′检验，方差不齐者用t′ 检验，若计量资料不符合正态分布，则用秩和检验；计数资料采用χ2检验；等级资料用秩和检验。

3 试验结果

3.1 一般状态 大鼠连续给予扶正抗毒胶囊6个月及停药4周，各组大鼠的一般外观形态、行为活动、饮水进食情况未见异常。给药6个月内，各试验组大鼠体重稳定增长，雄性高剂量组体重增长较慢，与对照组大鼠相比较，差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）。

3.2 血清生物化学检查 扶正抗毒胶囊给药3个月，高剂量组的TBIL、K、NA、CL、GLU，中剂量组的TBIL、K、GLU，低剂量组的K、NA、CL、GLU与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）；给药6个月（表1），高剂量组的TP、ALB、CK、CL、CR、TG，低剂量组的ALB、CK、CL、TG与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）；停药4周，高剂量组的ALT、NA、GLU，中剂量组的TP、AST、K、CL、BUN、TG，低剂量组的TP、ALT、GLU与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）；其余指标与对照组比较差异无显著性意义。

3.3 血液学检查 扶正抗毒胶囊给药3个月，高剂量组的MCV，中剂量组的MCH、MCHC PDW，低剂量组的MCH、PDW与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）；给药6个月（表2），高剂量组的WBC、HB、MCV、MCH、PLT、PDW，中剂量组的WBC、HB、HCT、RC、PT、INR，低剂量组的HB、HCT、PT、INR与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）；停药1个月，高剂量组的HB、HCT、MCHC、PLT、MO、RC、PT，中剂量组的HB、MCHC、RC，低剂量组的HB、MCV、MCHC、RC、PT、INR与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）；其余指标与对照组比较无显著差异。

3.4 主要脏器检查 扶正抗毒胶囊给药3个月，雄性高剂量组的肾上腺、肝脏、肾脏，中剂量组的肝脏、肺脏、肾脏，低剂量组的肺脏脏器系数与对照组比较差异有显著性意义，雌性高剂量组的肝脏，中剂量组的心脏，低剂量组的胸腺、肝脏脏器系数与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）。给药6个月，雄性高剂量组的睾丸、肝脏、脾脏、肾脏，中剂量组的脾脏，低剂量组的肝脏脏器系数与对照组比较差异有显著性意义，雌性高剂量组的心脏、肝脏、脾脏、肾脏、脑，中剂量组的肝脏，低剂量组的心脏、肾脏脏器系数与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）。停药1个月，雄性高剂量组的肝脏、脾脏、肾脏，中剂量组的肝脏，低剂量组的肝脏、肾脏脏器系数与对照组比较差异有显著性意义，雌性高剂量组的胸腺、脑，中剂量组的肝脏，低剂量的胸腺脏器系数与对照组比较差异有显著性意义（P<0.01或P<0.05）。

4 讨论与结论

根据扶正抗毒胶囊的临床拟用量、疗程，确定高剂量为10 g/kg（体重），为人临床拟用剂量的58.3倍；中剂量为5 g/kg（体重），为人临床拟用剂量的29.2倍；低剂量为2.5 g/kg（体重），为人临床拟用剂量的14.6倍。扶正抗毒胶囊连续灌胃给药3个月、6个月给药组高剂量动物体重增长略缓；给药3个月、给药6个月、停药一个月后这3个时期，给药组的少量血液学、血清生化指标与对照组比较差异有显著性意义。分析原因，虽然给药组的少量血液学、血清生化指标与对照组比较差异有显著性意义，但病理组织学检查并未见相关脏器病理改变，未为确保用药安全，在临床试验时应关注受试者的相关功能及实验室指标检查。

综上所述，扶正抗毒胶囊在所用剂量和6个月用药时间内灌胃给药，对大鼠无明显毒性作用。

参考文献：

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