他们怎样改变世界
2013-12-29
地球如何存在
2013年4月，欧洲核子研究中心（CERN）对希格斯玻色子（Higgs boson）的确认，证实了半个世纪前的六位理论物理学家的预言。
如果说预测未来，理论物理学可能是最高贵冷艳、最目空一切、最居高临下的自然科学。当今人类任何的科技进步，都远远跟不上她的天马行空。
希格斯玻色子正是王冠上的钻石之一，它是粒子物理学标准模型预言的一种自旋为零的玻色子，但一直未被实验证实，因此成为标准模型的最后一块神秘拼图。
由于它可以帮助解析为何其他粒子会有质量（正如地球为什么存在，我们为什么存在），1993年，诺奖得主、美国物理学家莱德曼在《上帝粒子：假如宇宙是答案，究竟什么是问题？》（The God Particle： If the Universe Is the Answer， What Is the Question？ ）一书中最早将希格斯玻色子形容为“上帝粒子”，很快这种说法不胫而走。
此时，距离希格斯机制的发现已经有三十年之遥。回首1964年，英国物理学家彼得·希格斯猜想，空间里存在一种场，其他粒子在希格斯玻色子构成的“海洋”（希格斯场）中游弋。这些基本粒子中，容易碰撞希格斯粒子的就较难加速，反之就容易加速。光子在运动时不与希格斯粒子发生碰撞，因而能以光速行进，质量为零。因此希格斯粒子的根本作用就是赋予物质质量。
对此，英国伦敦大学物理学家大卫·米勒曾有过经典比喻，被中科院理论物理研究所研究员李淼更通俗地改写为：“假设将充满真空的希格斯场变成偶像的脑残粉，这些脑残粉充满了一个大厅。现在，物质粒子进场，这些粒子有些是贵族，有些是名人，最后，还有一位是英国女王。
我们想，也许英国女王最有名，最值得脑残粉求合影求签名，她在这个大厅的行进速度最慢，从而质量最大。其次可能是某些足球明星，比方说贝克汉姆，他行进的速度比女王稍快些，再其次是其他名人……”
因此，被希格斯场缠上了粒子才有了质量，例如电子。按照这个理论，假如你我的组成部分里没有希格斯玻色子，那我们每个人身上的电子就会像光一样跑得快，就无法与原子核构成原子，那我们也就不复存在了。
于是，1964年，希格斯写了两篇论文来阐述希格斯场，每篇都只有两页纸。但是，《物理快报》（Physics Letters）只接受了第一篇论文。审读第二篇论文的是芝加哥大学的日本著名物理学家南部阳一郎，后者是当时亚原子物理学的权威，曾提出零质量的戈德斯通玻色子，也被认为是希格斯机制的奠基人。南部阳一郎建议希格斯增加一小节来解释其理论的物理意义。希格斯加了一段话，预言这个激励场就像海洋中的波浪一样，会产生一种新粒子。然后，他把改过的论文投给了《物理快报》的竞争对手—《物理评论快报》（Physical Review Letters），结果发表了。
理论物理学家的世界只有理论物理学家才懂。就在希格斯的论文登上《物理评论快报》时，同年另外五位理论物理学家也各自提出了高度相似的机制，包括32岁的比利时物理学家弗朗索瓦·恩格勒和36岁的罗伯特·布绕特（已故），还有杰拉德·古拉尼、卡尔·哈庚和汤姆·基博尔三位美国物理学家。
但是，在接下来的几十年里，从事实验的科学家们一直无法找到希格斯粒子衰变的产物。后者也被认为是发现希子的关键。正如W玻色子和Z玻色子的确认，都是凭借其衰变的产物进行判断。
直到去年CERN的粒子对撞，CMS和ATLAS实验室终于得出了让人振奋的结论。为了这一天，理论物理的天（feng）才（zi）们等了近半个世纪。
细胞如何运作
细胞的运输系统一向是诺贝尔生理学奖的宠儿。此前，细胞运输系统的研究已经收获了2次诺贝尔奖—分别是在1974年和1999年。
人体的正常运转有赖于细胞运输系统的精确工作。
一个成人的身体有100亿个细胞，而每一个细胞又包含了10亿个蛋白质分子，它们时时刻刻处于合成、运输和降解的动态过程中。蛋白质一经合成，就会被运送到各个不同的地点，执行着各自特殊的生物功能。
有些蛋白质会被运送到细胞内部的各种细胞器中，还有些蛋白质需要被送到细胞外，比如唾液淀粉酶、胃蛋白酶、消化酶、抗体和部分激素，只有到达了工作岗位，蛋白质才能发挥它们应有的功能。
如果囊泡没有打包好、运输途中发生堵塞、没有到达正确的地点、没有细胞肯签收它，那你的身体就要遭殃了，糖尿病、白化病、神经系统和免疫系统疾病接踵而来。
多数蛋白质在运输的过程中，都需要跨越各种生物膜，而蛋白质的分子太大，是没有办法直接穿过生物膜的，那这些分子是如何穿过障碍到达工作地点的？
1960年代，乔治·帕拉德的研究发现细胞器间存在蛋白质的运输，运输过程是由一种被称为“囊泡”的结构所操纵的。蛋白质到达生物膜附近，周围的膜将它包围，形成一个“囊泡”，然后脱落，成为一个独立的“包裹”，然后被运送到另一膜处，与其融合或者结合。多种类型的囊泡频繁地往返运送这些“货物”（蛋白质）到不同的位置完成既定的工作—帕拉德也因此在1974年获得诺贝尔生理学奖。
但是帕拉德的研究仅仅停留在形态的描述阶段，没有人知道囊泡物流系统的运作机制。
1971年，洛克菲勒大学的细胞生物学家甘特·布洛贝尔提出了“信号假说”，就像物流公司会给每个待投递的包裹一个地址标签，快递员按地址送货一样，待投递的蛋白质分子内有一段特殊的氨基酸序列，被称为“信号肽”，它指明了这个蛋白质分子的目的地。布洛贝尔的信号假说为他赢得了1999年的诺贝尔生理学奖。
2013年的诺贝尔生理学奖得主谢克曼和鲁斯曼的工作也始于1970年代，他们想要知道，囊泡是如何形成的？它怎么知道自己要去哪里？到达目的地之后，又是怎么和新的细胞或细胞器结合？
鲁斯曼和谢克曼分别用生物化学的方法和基因水平的方法勾勒了囊泡形成、运输和融合的草图。不同的是，鲁斯曼确定了参与囊泡运输系统的特殊蛋白，而谢克曼找到了三类影响囊泡物流的基因。
在鲁斯曼和谢克曼的理论基础上，苏德霍夫解释了大脑中的神经细胞是如何通过囊泡运输系统进行沟通和交流的。大脑细胞分泌神经递质（用于传递信息的一种蛋白质分子），形成囊泡，通过钙离子的调节，和相邻的大脑细胞结合，释放出神经递质。苏德霍夫的发现解释了囊泡运输的时间是如何被精准地调控，以及囊泡中的神经递质是如何在钙离子的控制下被释放出来。
三位科学家发现了细胞运作的一个关键过程，不只是人，除了病毒以外，所有的生物都是运用相同的机制进行蛋白质的运输，这个机制控制着一系列重要的生理过程—大脑信号的传递、激素的分泌、免疫调节因子的释放。糖尿病、神经系统疾病、免疫系统疾病的发生，正是由于这个运输系统出现了故障。
正如诺贝尔官方所说，没有这个精准的运输系统，细胞将陷入一片混乱。
让分子动起来
2013年的诺贝尔化学奖颁发给了马丁·卡普拉斯（Martin Karplus）、迈克尔·莱维特（Michael Levitt）和亚利耶·瓦谢尔（Arieh Warshel），以表彰他们在“复杂化学体系的多尺度模型”上获得的成就。这个获奖理由相当拗口，简单地说，他们通过理论和计算化学的方法，在不同层面上用计算机来模拟分子的运动。在三位科学家中，马丁·卡普拉斯的贡献最为卓著。
卡普拉斯1930年生于奥地利的一个犹太家庭。他的祖父是维也纳大学的医学教授，在他的家族中，几乎每一代人都会出一两个医生。而卡普拉斯从小就对这些医生的故事很感兴趣。卡普拉斯的家境很不错，但在纳粹德国吞并维也纳后，一切都发生了改变。卡普拉斯全家经过瑞士来到美国避难。
1947年，卡普拉斯来到哈佛大学读本科——他只申请了这一个学校。卡普拉斯希望以后能解决生物领域的基本问题，所以他决定先学好物理学和化学。而哈佛恰好有兼顾这两个学科的学位项目。在毕业的时候，卡普拉斯觉得他已经准备好了，于是来到加州理工学院的生物系开始研究生生涯。不过，他在诺贝尔奖得主马克思·德尔布鲁克（Max Delbrück）手下过得却很不顺，所以他很快又转到了化学系，师从约翰·柯克伍德（John Kirkwood）和诺奖得主莱纳斯·鲍林（Linus Pauling），从事计算化学研究。获得博士学位后，他在英国牛津大学做了两年博士后研究，又在伊利诺伊大学香槟分校和哥伦比亚大学研究了核磁共振和化学反应动力学。最终，卡普拉斯在自己的本科学校哈佛大学开始了教授生涯。他一度决定每五年换一个地方，也换一个研究课题。但他找到了一个足够有趣的问题，这个问题让他在哈佛呆了将近五十年。
这个问题就是蛋白质的运动和折叠。
原子处于永恒的运动当中，这一观点早在古希腊时期就由哲学家提出，符合近代的原子学说，又被现代科学的实验从不同的角度证实。人体中的原子也不例外。在人和动物的身体里，负责执行功能的是蛋白质，这是一种相当大的分子，可能有几万甚至几十万个原子。蛋白质由一个个较小的分子首尾相连，成为一个线性的结构。但是，这样的蛋白质还不足以完成任何功能，它们必须像毛线卷成特定结构的线团以后才能发挥作用。而且，蛋白质的功能不仅依赖它的“造型”，还需要不断地变换造型，完成不同的过程。有些控制进出的蛋白像一扇门，当遇到合适的客人时会打开，遇到敌人就会关上；有些负责保卫的蛋白有两根手臂，遇到敌人就会紧紧抱住，与其同归于尽。
事实上，如果想要真正理解人体的任何一个生理功能，就必须要知道蛋白质的结构变化在其中起到了什么样的作用。不过，现在的科学却仍然没法让我们像看电影一样浏览分子结构变化的过程，科学家们只能通过一些实验结果对蛋白质分子的动态变化过程进行推测。比如，通过X射线衍射法，科学家能获得蛋白质的结构。但是在此之前蛋白质要做特殊的处理，结构可能会发生一些变化。更重要的是，X射线衍射法只能获得静态的结构。
不过，实验无法得到的，也许可以依靠理论和计算来弥补。早在几百年前，牛顿等物理学先驱就能只靠计算和模型精确地预测行星的运动轨迹，我们现在是否可以用同样的思想，根据实验得到的静态结构来预测分子结构的变化，让分子“动”起来呢？正是这个问题，孵化了分子动力学这一全新学科。
然而，模拟分子中的原子比模拟天体运行要困难得多——虽然它们在模型中都只是一个个小球。一个原因是，在经典物理学模型中，只有几个行星的轨迹需要预测，而完整的大分子化学反应体系则包含了数万到数十万个原子，计算量不可同日而语。 另一个原因是，星体之间的作用基本只需考虑万有引力，然而分子内部的力则要复杂得多：各种化学键的长度和角度，非化学键的作用都需要被考虑，而且不同的作用方式的计算方法都不相同。
卡普拉斯最大的贡献，正是因为他找到了一整套算法来在计算机上模拟生物大分子。而这也是本次诺贝尔化学奖的颁奖理由之一。
所以，希望模拟生物大分子的计算化学家必须要在精确性和计算量之间作出一个艰难的妥协：如果过于追求精确，就要使用过于复杂的模型，计算量就会大到所有超级计算机都难以承受的地步；而如果过于简化模型，模拟会变得过于粗糙而失去意义。
卡普拉斯最大的贡献，正是因为他找到了一整套算法来在计算机上模拟生物大分子。他和自己的研究生Bruce Gerlin合作，开发出了一套名为CHARMM的模拟程序。最开始，部分因为大型计算机的缺乏，CHARMM还只能计算分子结构和能量的关系，没法让分子动起来。1967年，卡普拉斯在哥伦比亚大学的IBM7090上运行了CHARMM，模拟了几个蛋白，包括一个血红蛋白。在动物体内，血红蛋白负责运输氧气。在运送氧气的过程中，它的结构有着相当神奇的作用。当第一个氧气分子结合到血红蛋白上时，这种蛋白的结构会发生变化，让更多氧分子附在在自己身上。释放氧气的过程也是这样，第一个氧分子的离去可以改变血红蛋白的结构，刺激更多氧分子离开。卡普拉斯希望可以描述这一效应。
十年之后，卡普拉斯和他们的学生终于找到一个机会真正地研究分子的运动了。欧洲分子与原子计算中心的创始人卡尔·莫塞尔（Carl Moser）弄到了一台可供科学研究的大型计算机。当时在美国，这样的计算机只有国防和军事机构才能使用。卡普拉斯把另外两个同事派到欧洲。在他们的艰苦努力下，终于成功地模拟了一个小蛋白质的动力学。从今天的角度来看，这一里程碑式的发现相当简陋：在他们的模型里，蛋白处于真空当中（而实际上蛋白分子几乎总是处于生理液体里 ），他们也只模拟了蛋白9.2皮秒的运动（一皮秒只有一万亿分之一秒）。不过，他们还是发现了一些有趣的现象，比如蛋白质比之前现象的更“活泼”，分子中的原子会以相当大的幅度来回振动。这一发现让科学界产生了很大兴趣，越来越多的人开始进行分子动力学研究。
自诞生于哈佛大学的一个实验室之后，CHARMM发展迅速。目前，CHARMM已经有了学术版和商业版两个版本，开发者和使用者都遍布全世界。CHARMM现在已经可以在带有多个芯片的超级计算机上并行运行，功能也越来越多。比如，CHAMM现在已经可以结合经典力学和量子力学的模型来模拟分子，而这也是本次诺贝尔化学奖的颁奖理由之一。
从分子动力学诞生之初到现在，这门跨越了应用数学、物理、化学和生物的综合学科已经获得了长足的进步。从模拟有机小分子到模拟具有生物功能的大分子，从模拟单个分子内部的振动到模拟不同分子之间的相互作用，模拟的环境从一无所有的真空环境到有着水分子和盐离子的生理环境，模拟的时间从零点零几纳秒到几十几百纳秒，随着方法的改进和计算机速度的提升，分子动力学正飞速发展。不过，计算机中的模型和真正的实验结果相比，仍有不小的差距。这种现象的表现之一就是，分子动力学仍然是一个相对独立的学科，有一批专门的科学家在做。而卡普拉斯在一篇文章中写道，他希望有一天分子动力学可以成为常规的研究工具，出现在每一个结构生物学家的实验室里。
