听皮层可塑性的PET 影像学研究

吴文瑾 综述 吴皓 审校

听觉中枢功能的正常建立依赖于出生后早期的声音刺激。声音刺激是听觉信号输入的主要方式，耳聋患者接受听觉信号输入的能力明显降低甚至消失，会导致听觉皮层功能发育异常以及多感官交叉重组。人工耳蜗技术不仅能帮助耳聋患者重获听力，同时也有助于了解人类大脑的可塑性。近年来有关听觉皮层功能的正电子发射断层成像（positron emission computed tomography，PET）研究越来越受到脑神经研究领域的关注。已有研究表明PET 可以反映听力损失及重获听力后听觉中枢的能量代谢及血流变化［1］，并能在临床应用于预测及评估人工耳蜗植入术后效果。本文对近年来PET用于听觉皮层可塑性的相关研究进展进行综述。

1 听皮层功能与神经可塑性

人的大脑皮层具有一定的可塑性，大脑能够根据外界信息的反复刺激建立神经连接，从而形成复杂多样的皮层功能［2］。在个体发育早期，可塑性对皮层功能的发育及成熟必不可缺，在成年期，大脑皮层同样能够保持一定程度的可塑性以适应新的环境变化，做出适应性改变［3］。然而，大脑皮层的可塑性并不是无限的，人的大脑发育存在某些关键期，在这些时期最容易受到环境等因素的刺激而产生适应性改变，即最大可塑性时期。Kral［4］对先天性聋猫的电生理研究发现，到5～6月后进行耳蜗植入的聋猫较早期植入的猫皮层激活区域小，说明过了听觉敏感时期听觉中枢可塑性会逐渐降低，从而制约了大脑听觉功能形成。早期的经历对皮层的发育及可塑性影响甚为重要，Sharma［5］的研究发现三岁半前得到听觉干预的耳聋患儿皮层听觉诱发电位能比较完全且快速的恢复，而如果听觉缺失持续至七岁以后，患儿的皮层听觉诱发电位恢复相对缓慢，致使听觉康复效果欠佳。因此，研究者认为3～4岁之前是听皮层功能形成的关键期。在早期发育的关键期，皮层和皮层下感觉结构的神经元反应特性最敏感，因此此时中枢可塑能力最强［6］。在神经通路和神经连接还没有形成时感受到的外源性刺激较容易引起中枢神经系统感觉处理方式的改变，因此幼儿年龄越小，神经可塑性越强［7］。在中枢发育早期感受到的外部刺激越丰富，大脑皮层功能发育的成熟度越高［8］。

2 听皮层的PET 研究

2.1 正常听皮层PET 研究 PET 是一种在活体分子水平下显示人体生物学信息与解剖信息的检查手段，能同时了解靶器官的结构与功能变化［9］。近年来关于正常听皮层的PET 功能研究相对较少，个别研究着重于分析听觉中枢对不同声音刺激的反应。人类初级听皮层区位于颞横回，又称Heschl’s回，次级听皮层区位于初级听皮层的周围。初级听觉中枢结构功能上存在频率特异性区域排列，识别频率自后外侧向内侧呈低频向高频分布［10］。有研究发现听觉中枢的激活与声刺激频率、强度、表现形式等多种因素有关［11］。例如言语和音乐为两种不同的声音刺激，音乐刺激引起的颞叶活动变化比言语刺激缓慢，这是由于两侧大脑半球的听皮层分工不同，分辨言语要求的逻辑能力主要体现在左侧听皮层，而识别音乐需要的音调分辨能力与情感分析有关，右侧听皮层优势明显［12］。这种左侧大脑半球在听觉－语言功能上表现出的偏利性与功能磁共振的研究结果相一致［13］。Ruytijens［14］对20名听力正常志愿者进行声刺激的H152O PET研究发现，与噪声相比，音乐更易激活初级听觉皮层，并且相似声音刺激下的脑血流灌注变化存在明显的性别差异，如噪声对女性初级听觉皮层的激活强度明显高于男性。

2.2 耳聋患者听皮层PET 研究 耳聋不仅表现为听力的丧失，更会对儿童及成人的言语发育、语言交流，甚至认知功能造成不同程度的影响。耳聋患者由于听觉信息输入的缺失，导致大脑听皮层难以建立正常的听觉中枢功能，从而产生可塑性变化。Lee等［15］对耳聋患儿进行的静息状态下脑PETFDG 成像发现先天性聋患者颞叶皮层呈低代谢活动，年纪越小的患者低代谢区域越大，随着年龄增加，低代谢区域相应缩小。Lee等［16］对语后聋成人的大脑研究同样发现听觉缺失可一过性降低初级听皮层及听觉相关皮层的神经活动，而随着时间延长，听觉相关区域因发生功能重组而逐渐出现皮层代谢率增高。此外，他们［16，17］还发现人工耳蜗植入术前颞叶呈低代谢的患者术后听皮层代谢增高的趋势明显，并且通常预示术后较好的言语识别能力；而术前颞叶皮层代谢接近正常听皮层代谢水平的患者术后颞叶代谢率往往没有显著变化，并预示较差的植入效果。这一结果可以用大脑交叉可塑性来解释，即听觉皮层被声音刺激以外的其它感觉形式替代激活。一般这种现象限制在处理听觉及语言的次级听皮层区域内，即颞上回或称为外侧裂周区，也有文献报道了极重度聋患者初级听皮层也能够处理单纯视觉刺激，但这种功能替代的范围仅局限在右侧初级听皮层的一小块区域内［18，19］。大脑皮层可塑性有助于听力损失患者通过唇语、手语等其他方式与人沟通，也是听觉干预后听觉皮层功能重新建立的理论基础，但有时可塑性引起不恰当的功能改变也会给正常皮层功能的建立带来不可逆转的不利影响。

2.3 听力损失后听皮层交叉模式重组 过去普遍认为初级感觉皮层只能对某一特定感觉输入做出反应，并且不同形式的信号会在更高级的次级皮层及联合区进行整合。然而，有资料显示初级皮层除了对特定的原始输入信号外还可对其他感觉信号刺激进行处理［20］。当大脑缺乏声音的刺激，听觉皮层会以一种异于常态的方式重新组织功能以便接受来自其他感觉系统的信号输入，从而减弱了听觉神经功能，目前研究发现听觉皮层以接受来自视觉刺激为主，这个过程就称为交叉模式重组（cross modal reorganization）［21］。不同于听力正常儿童表现出的听觉优势，耳聋患儿更趋向于依赖视听混合刺激的视觉部分［22］。Giraud［23］对87名早期耳聋（出生时即存在或在语言学习期之前发生的耳聋）患儿静息PET 统计的脑代谢数据进行重新分析，发现位于颞上回与颞中沟之间颞叶区的代谢呈递增变化，提示颞叶皮层逐渐参与其他感觉信息处理的重组变化。日本Fujiwara［24］的研究提出，耳聋患儿的颞叶听皮层在缺乏足够听觉刺激的情况下会逐渐开始进行语言视觉信号部分的处理，听皮层本该接受的听觉信号被视觉信号所取代。Giraud等［25］的研究也提出了听觉相关皮层具有重新整合信息的功能，他们发现人工耳蜗植入患者双目紧闭接受听觉刺激时其初级视皮层区域（V1／V2）活动增强，即单纯听觉任务可以征用视觉皮层来完成特定功能。国内2003年曾有报道［26］，听力下降可以引起听皮层代谢活动的相应下降，但与听力下降频率相邻频率的声刺激引起的听皮层代谢显著增强，而且兴奋区域有所扩大。而对全聋患者的研究发现其视觉皮层代谢显著增强，这些都验证了中枢系统功能的交叉重组模式。交叉重组模式理论的建立对耳聋患儿临床干预方案的制定具有十分重要的意义，再次验证了耳聋早期干预的重要性，在早期干预前，不提倡进行手语及唇语的教学，以防止视觉刺激替代声刺激激活听觉中枢；此外，尽早佩戴助听器无疑有助于患儿听觉皮层的正常发育，提高人工耳蜗植入的效果，在人工耳蜗植入后康复训练中，一旦重新获得听力，就应尽量减少其他感觉模式的交叉刺激。

3 人工耳蜗植入术后PET 影像学改变

目前，全世界已有超过11万耳聋患者得益于人工耳蜗植入（cochlear implant，CI），通过声电转换信号直接刺激听神经获得听力。耳聋是一种感觉剥夺，人工耳蜗植入后耳聋患者通过植入设备重新获得听觉刺激，因此PET 能了解人工耳蜗植入后皮层反应的情况，有效的应用于人工耳蜗植入的效果评估［27］。早期听觉刺激的相关研究［28］发现，CI术后患者初级听皮层代谢活动能够增加至接近正常水平，并且植入对侧大脑活动变化更明显。此外还有研究发现初级听觉皮层及听觉相关皮层的代谢活动增加程度与术后听力言语恢复情况一致，而耳聋病程越短，CI术后听觉皮层激活增强越明显［17，29］。CI术后患者听觉中枢在重新接收声信号刺激后发生的功能改变依赖于大脑皮层的可塑性，而由可塑性引起的中枢功能重建直接反映耳聋患者行为认知能力的提高。Kang等［30］对8 名语前聋患儿行CI术前及术后PET 研究，结果显示CI术后患儿中央视皮层区、双侧丘脑、后扣带回区域葡萄糖代谢增加；与正常听力对照组相比，CI术后患儿在中央视皮层、双侧顶枕叶连接处的大脑活动增强。另有研究［31］发现患者人工耳蜗植入的年龄越小，右侧颞上回代谢的增高程度越明显，从而验证了早期人工耳蜗植入效果比晚期植入效果好的结论。Kang等［30］也将PET 影像变化与患儿术后的言语感知能力（CID）联系起来，提出言语感知能力强的患儿高级视觉区域（中央顶枕叶联合hMT／V5及左侧颞下回后侧BA21／37）代谢活动增强，右侧前额叶下段及顶背部（BA40／9／44）代谢活动减弱。这可能是对术后听觉功能不够完善的视觉竞争性补偿机制，也可能是因为术前长期依赖视觉获得言语信息的不可逆改变，目前尚需要更多的研究及长时间的随访来明确这一问题，从而更好地指导临床人工耳蜗植入患者术前及术后的康复训练。

4 听觉中枢可塑性动态变化的研究

由于PET 检查对人体会产生不可避免的放射性损害，无法进行长期随访动态研究，而动物实验的开展无疑推进了这一领域的发展。Hsu等［34］首次对大鼠听皮层模型进行PETCT 扫描，应用高分辨率动物正电子成像术在无创情况下评估大鼠中枢听觉通路中的葡萄糖代谢变化，成功显示了下丘脑及听皮层等一些脑部结构，并提示单侧耳蜗摘除会降低对侧下丘及听皮层区域的放射活性。Ahn等［35］对大鼠进行听觉通路2－脱氧葡萄糖分布变化的研究，结果显示听力损失组与正常组比较，软件分析的低代谢区域以及肉眼可见的密度差异在术后第4至8周时最显著，而在术后2周前及7月后这种差异不明显。Park等［36］对5只成年雄性猫进行micro－PET 检查以了解大脑皮层中枢可塑性的纵向变化，实验猫在耳聋发生4 个月后出现双侧初级听皮层（A1）及颞叶听觉区域的葡萄糖代谢降低，降低程度在耳聋后9个月最明显，在24个月时程度减弱，在33个月时差异消失；相反，在耳聋后33个月双侧视皮层出现明显的代谢增强，提示耳聋后视皮层代偿性代谢活跃。这些结果论证了听皮层发育关键期的存在，如果在关键期缺乏相应听觉刺激，之后会造成听皮层代谢显著减低，随着耳聋时间延长低代谢区域缩小的现象则可以用交叉重组模式来解释。对于人工耳蜗植入患者来说术前听皮层的低代谢区是一个重要且相对独立的预后因素，因此这些研究再次强调了将FDG－PET 应用于评估人工耳蜗植入候选者术后疗效的可行性，即人工耳蜗植入术前颞叶呈低代谢的患者术后言语识别能力恢复较高代谢的患者效果好。这些研究清晰地显示出耳聋后听觉中枢的发育过程，以及可塑性与交叉重组引发的动态变化，从而论证了对听力损失患者在听皮层发育关键期前早期实施听觉干预的重要性。

5 PET 在听觉研究中的应用前景

由于正电子成像技术（PET）、功能磁共振（fMRI）、脑电图（ECG）及脑磁描记法（MCG）等功能影像技术的快速发展，人们对中枢听觉系统的认识不断深入。与其他功能影像技术相比，PET 在听觉研究方面具有许多优势，除了能应用于佩戴人工耳蜗、脑干植入等磁性不兼容植入设备的受试者外，很重要的一点，PET 是一项安静的影像技术，而fMRI会产生相当大的背景噪声，可达130分贝［20，37］，在听力学研究中需要抵消这种噪声产生的干扰。国外已有一些研究者将PET 应用于分析耳聋患者听觉中枢代谢变化，以及人工耳蜗植入术后的大脑可塑性研究，目前国内相关研究较少，多应用于耳鸣的功能影像分析［38，39］。将来仍有许多问题有待解答，例如人工耳蜗植入患者对不同声音刺激的反应区别，不同病因耳聋患者接受人工耳蜗植入术后的效果差异，双侧人工耳蜗植入与单侧植入效果的比较，如何改进人工耳蜗技术来提高听觉中枢对音乐刺激的可塑性，人工耳蜗植入最佳时机的选择，不同调机模式对听觉中枢刺激效果的差异等，这些问题都可以通过PET 功能影像研究，PET 还能应用于脑干植入等其他人工听觉植入设备的相关研究等。此外，PET 技术的发展也会为研究听皮层可塑性提供更多的方法，将来可能通过注入某种能反应中枢可塑性的特殊示踪剂来反映某一特定皮层区的特异性功能改变。临床上，PET 也有一定的应用价值，可用于人工耳蜗及其他听觉植入设备的适应症选择，评估蜗神经发育不良等特殊耳聋患者的植入效果，指导人工耳蜗植入患者术后个体化康复方案等。将来随着PET 技术的不断改进及新型示踪剂的研发，必定会对听觉中枢功能学研究带来新的突破和发展。

1 Raichle ME.Behind the scenes of functional brain imaging：a historical and physiological perspective［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1998，95：765.

2 刘敏，苏振忠，陈锡辉.听觉中枢神经系统的发育和可塑性［J］.中华耳科学杂志，2006，4：72.

3 Ryugo DK，Limb CJ.Brain plasticity：the impact of the environment on the brain as it relates to hearing and deafness［M］.In：Niparko JK，Kirk KI，Mellon NK，ed.Cochlear Implants：principles and practices.Philadelphia：Lippincott Williams ＆Wilkins，2009.19～39.

4 Kral A，Hartmann R，Tillein J，et al.Hearing after congenital deafness：central auditory plasticity and sensory deprivation［J］.Cereb Cortex，2002，12：797.

5 Sharma A，Dorman MF，Kral A.The influence of a sensitive period on central auditory development in children with unilateral and bilateral cochlear implants［J］.Hear Res，2005，203：134.

6 Hensch TK.Critical period regulation［J］.Annu Rev Neurosci，2004，27：549.

7 Sharma A，Nash A.Brain maturation in children with cochlear implants［J］.The ASHA Leader，2009，14：14.

8 张永海，熊鹰.听皮层可塑性的研究进展［J］.解剖科学进展，2008，14：453.

9 张金赫，徐海峰，王锦玲.PET 在头颈部肿瘤中的应用进展［J］.临床耳鼻咽喉科杂志，2004，18：379.

10 Schonwiesner M，von Cramon DY，Rubsamen R.Is it tonotopy after all［J］.Neuroimage，2002，17：1 144.

11 Strainer JC，Ulmer JL，Yetkin FZ，et al.Functional MR of the primary auditory cortex：an analysis of pure tone activation and tone discrimination［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1997，18：601.

12 Zatorre RJ，Belin P，Penhune VB.Structure and function of auditory cortex：music and speech［J］.Trends Cogn Sci，2002，6：37.

13 程岚，杨军.功能性磁共振研究感音神经性聋的听皮层功能［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2009，23：909.

14 Ruytjens L，Georgiadis JR，Holstege G，et al.Functional sex differences in human primary auditory cortex［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2007，34：2 073.

15 Lee DS，Lee JS，Oh SH，et al.Cross－modal plasticity and cochlear implants［J］.Nature，2001，409：149.

16 Lee JS，Lee DS，Oh SH，et al.PET evidence of neuroplasticity in adult auditory cortex of postlingual deafness［J］.J Nucl Med，2003，44：1 435.

17 Lee HJ，Giraud AL，Kang E，et al.Cortical activity at rest predicts cochlear implantation outcome［J］.Cereb Cortex，2007，17：909.

18 Fallon JB，Irvine DR，Shepherd RK.Cochlear implants and brain plasticity［J］.Hear Res，2008，238：110.

19 Finney EM，Fine I，Dobkins KR.Visual stimuli activate auditory cortex in the deaf［J］.Nat Neurosci，2001，4：1 171. 20 Ruytjens L，Willemsen AT，Van Dijk P，et al.Functional imaging of the central auditory system using PET［J］.Acta Otolaryngol，2006，126：1 236.

21 Flexer C.Cochlear implants and neuroplasticity：linking auditory exposure and practice［J］.Cochlear Implants Int，2011，12：19.

22 Schorr EA，Fox NA，van Wassenhove V，et al.Auditoryvisual fusion in speech perception in children with cochlear implants［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102：18 748.

23 Giraud AL，Lee HJ.Predicting cochlear implant outcome from brain organisation in the deaf［J］.Restor Neurol Neurosci，2007，25：381.

24 Fujiwara K，Naito Y，Senda M，et al.Brain metabolism of children with profound deafness：a visual language activation study by 18F－fluorodeoxyglucose positron emission tomography［J］.Acta Otolaryngol，2008，128：393.

25 Giraud AL，Price CJ，Graham JM，et al.Cross－modal plasticity underpins language recovery after cochlear implantation［J］.Neuron，2001，30：657.

26 王洪田，韩东一，翟所强，等.听力损害时脑皮层的正电子发射断层成像［J］.中华耳科学杂志，2003，1：22.

27 刘军，戴朴，韩东一.人工耳蜗植入的效果评估［J］.中华耳科学杂志，2007，5：21.

28 Lazeyras F，Boex C，Sigrist A，et al.Functional MRI of auditory cortex activated by multisite electrical stimulation of the cochlea［J］.Neuroimage，2002，17：1 010.

29 Green，KM，Julyan PJ，Hastings DL，et al.Auditory cortical activation and speech perception in cochlear implant users：effects of implant experience and duration of deafness［J］.Hear Res，2005，205：184.

30 Kang E，Lee DS，Kang H，et al.Neural changes associated with speech learning in deaf children following cochlear implantation［J］.Neuroimage，2004，22：1 173.

31 Oh SH，Kim CS，Kang EJ，et al.Speech perception after cochlear implantation over a 4－year time period［J］.Acta Otolaryngol，2003，123：148.

32 Coez A，Zilbovicius M，Ferrary E，et al.Cochlear implant benefits in deafness rehabilitation：PET study of temporal voice activations［J］.J Nucl Med，2008，49：60.

33 Limb CJ，Molloy AT，Jiradejvong P，et al.Auditory cortical activity during cochlear implant－mediated perception of spoken language，melody，and rhythm［J］.J Assoc Res Otolaryngol，2010，11：133.

34 Hsu WC，Tzen KY，Huy PT，et al.An animal model of central auditory pathway imaging in the rat brain by high resolution small animal positron emission tomography［J］.Acta Otolaryngol，2009，129：423.

35 Ahn SH，Oh SH，Lee JS，et al.Changes of 2－deoxyglucose uptake in the rat auditory pathway after bilateral ablation of the cochlea［J］.Hear Res，2004，196：33.

36 Park MH，Lee HJ，Kim JS，et al.Cross－modal and compensatory plasticity in adult deafened cats：a longitudinal PET study［J］.Brain Res，2010，1 354：85.

37 Johnsrude IS，Giraud AL，Frackowiak RS.Functional imaging of the auditory system：the use of positron emission tomography［J］.Audiol Neurootol，2002，7：251.

38 王洪田，田嘉禾，姜泗长，等.耳鸣相关脑区的正电子发射断层成像［J］.中华耳鼻咽喉科杂志，2000，35：420.

39 张金赫，尹吉林，王欣璐，等.耳鸣患者18F－FDG PET 脑显像的初步分析［J］.广东医学，2009，30：94.