Meta分析系列之十二：分配隐藏的评价

曾宪涛，沈可，罗杰

随机试验中充分实施随机化有赖于两个要素：第一个是生成正确的随机分配序列[1]，第二个则是对这个序列进行分配隐藏（allocation concealment）[2]。因此，在行Meta分析时，仅仅能够对随机化进行正确的判断是不够的，还需要能够正确评价分配隐藏是否充分。在前文中，笔者已经对随机化的评价[3]进行讲述，本文将简要介绍分配隐藏的相关知识。

1 概述

1.1 内涵 分配隐藏又称随机化盲法（randomisation blinding），Cochrane术语表中对其定义为：在随机对照试验中，使研究实施者无法知晓受试者进入到哪个比较组的一种处理过程[4]。分配隐藏是为了预防选择偏倚（selection bias），明显与盲法不同，两者区别见图1。

图1 随机序列产生、分配隐藏与盲法关系

在A Dictionary of Epidemiology（第5版）中[5]，将分配隐藏定义为：一种保证受试者按照生成的随机分配序列进入到研究的双臂或多臂中的方法，研究者对这一入组过程无法知晓。基于计算机的随机分配和其他程序能够使流程不受分配偏倚的影响，从而增强分配隐藏的质量。

总之，分配隐藏就是指将前期生成的随机分配序列隐藏起来，让研究实施者不知道纳入的研究对象到底进入哪个研究组的一种方法，从而也就无法对研究对象的入组施加干预了，增加了研究组基线的可比性。

1.2 重要性 研究显示，与实施了充分的分配隐藏的研究相比，那些未实施或实施分配隐藏不充分的研究会夸大结果至少40%，且这些研究的结果会产生更大的异质性[2,6,7]。

从某种程度上来讲，如果分配隐藏缺乏的话，分配序列是否是随机产生的也就没有多大意义了。因为若研究实施者知道了研究对象将进入到哪一个组，那么就可能产生将预后较好的受试者分入到试验组、较差的分入到对照组，或者刚好相反的做法。如此以来，即使生产随机化序列的过程再好，也易出现因为研究者的自觉或不自觉的选择而导致的偏倚，从而损害随机化[8]。

在循证医学[9]时代，研究的结果将会成为临床实践、卫生决策制定、临床指南等的证据，因此，要求证据必须是当前最佳的。否则，即会浪费有限的卫生资源，还会有损害人们健康的危险。很明显，保证充分的分配隐藏对保证研究结果的真实性十分重要。

1.3 实施方法 Schulz和Grimes对分配隐藏的实施方法进行了总结，主要有以下四种有效的方案[10]：顺序编号、不透明、密封的信封（sequentially numbered，opaque, sealed envelopes, SNOSE）；顺序编号的容器（sequentially numbered containers）；药房控制（pharmacy controlled）；中心随机化（central randomisation）。各种方案的描述见表1。

从表1中可以看出，不论采用哪种方案，都必须保证两点才能真正做到充分随机化：①在合格受试对象入组前完成；②对相关研究人员进行全面的培训。

1.4 报告规范中的要求 分配隐藏作为保证随机化的两大要素之一，在针对各种类型随机试验的CONSORT声明及其扩展版中，均明确在条目“随机序列产生方法”中规定了应该报告的内容（表2）。

2 分配隐藏的评价

2.1 质量评估标准中的要求 在各种针对随机试验的评价工具[17]中，均将随机化作为必须的评价条目之一，现在经常使用的几种质量评价工具中的要求见表3。需要注意的是，JADAD量表未涉及到分配隐藏的内容，这也是其不被Cochrane Handbook推荐使用的主要原因[17]。

2.2 GRADE系统中的要求 在进行证据等级评价时，GRADE系统[18]亦对分配隐藏做了专门的规定，将分配隐藏作为降低证据等级判定标准之一的“研究局限性”的判定标准，规定以下情况为缺乏分配隐藏[19]：招募受试者的负责人知道下一位受试者将被分到哪一组（或交叉试验中的哪一时期）、按星期几、出生日期或图表编号等来分配的“假”或“半”随机试验。

表1 分配隐藏的四种有效实施方案

表2 CONSORT报告规范及其扩展版中对分配隐藏的报告要求

表3 当前常用的质量评价工具中对随机化的评定要求

3 实践中的疑问

3.1 随机开放性研究有无分配隐藏 在实践中，有一种“随机开放性对照研究”设计类型。在这种研究设计类型中，抽样方法是将受试者将按照进入治疗期的先后顺序依次获得指定的随机编号，随机号码通常为连续的3个数字，需保证研究中受试者被分派的随机编号与受试者的治疗编号一致，随机号码由计算机等产生[3]。开放性研究设计多用于评价药物疗效的非劣效性研究和外科手术效果中。

因此，对于药物疗效类研究而言，是可以实施分配隐藏的，只不过无法实施盲法，譬如，医生可以通过患者的反应判定干预措施。对于外科手术而言，譬如，比较两种手术方法的优劣，尽管能够执行很好的随机化序列产生方法，但是无法实施分配隐藏及盲法的。

3.2 随机化分组和分配隐藏是两个人还是一个人 之所以必须实施分配隐藏是基于这样一种可能：如果实施分组的人员又同时负责纳入受试对象，即使随机序列的产生做得很好，在纳入受试对象时很可能自觉或不自觉地将治疗组的危重患者或剔除或带倾向性地分到对照组或治疗组，使随机分配形同虚设，导致治疗结果被夸大。从图1来看，分配隐藏是在受试者入组之前，为保护随机化序列的措施。具体做法是产生随机序列者和决定分配序别者不能参与纳入受试者及以后的试验过程。而产生随机序列者和决定分配序列者可以是一个人，也可以是两个人。

3.3 半随机对照试验能否分配隐藏 对于随机化序列产生方法不正确的研究，称为半随机对照试验，具体的方法详见《Meta分析系列之十一：随机化的评价》文中[3]。很明显，在这种类型的研究设计中，研究者是知道患者进入到哪个组的，因此是无法实施分配隐藏的。

3.4 分配隐藏与盲法如何区别 在实际中，最常见的错误是将分配隐藏与实施过程中的盲法混淆起来。其实区别两者并不困难，如图1所示，只要掌握了分配隐藏是在受试者入组之前、盲法是在受试者入组之后实施的方法，就能够将两者进行区别。有充分的分配隐藏不一定能够执行充分的盲法，如研究药物疗效的随机开放性研究。关于盲法，笔者将会在下一讲中介绍。

4 结语

如果说正确的随机化是保证随机试验价值的一个重要前提，也是研究最大限度的避免选择偏倚和混杂偏倚的保证，那么分配隐藏则是随机化充分实施的重要保证。缺乏充分分配隐藏，随机化的效果将会大打折扣。因此，只有对于那种无法实施分配隐藏的研究（如比较保守治疗与手术治疗的效果）和无法进行随机化设计的研究，才可以不考虑分配隐藏。

根据表1可以看出，临床随机化试验论文撰写的报告规范中对分配隐藏的报告进行了规定，原则是让读者清楚了解整个试验过程，要清晰的报告谁用什么方法产生的随机序列，谁根据什么原则确定组别，分配序列表由谁保管，采用什么措施保密等相关内容。在循证医学[9]得到广泛接受的今天，无论是对于制作系统评价/Meta分析还是对于评价证据质量的等级方面，原始证据生产者对分配隐藏信息的报告都至关重要。

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