替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周不同时期疗效分析

徐 静 李 宜

安徽医科大学附属省立医院感染病科 (安徽合肥，230001)

慢性乙型肝炎 (CHB)治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒是治疗的关键［1］。目前全球公认的有效抗病毒药物共有两大类:干扰素和核苷类药物［2，3］。本文通过观察82例HBeAg阳性CHB患者应用替比夫定治疗52周，分析其治疗不同时期的疗效，来进一步了解替比夫定抗HBV的临床作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年5月-2010年11月我院门诊及住院收治符合上述标准的HBeAg阳性CHB患者共82例，男70例，女12例，年龄20～46岁，中位年龄34岁。

1.2 病例入选和排除标准 病例入选标准为:①符合2005年《慢性乙型肝炎防治方案》中的CHB的诊断标准;②年龄20～46岁;③HBeAg阳性;④HBV DNA≥106copies/ml;⑤ALT＞正常值上限2倍。⑥未曾接受过抗病毒治疗。排除标准:①合并HIV、HCV感染;②肝癌;③失代偿期肝硬化;④自身免疫性肝炎或其他活动性肝病;⑤妊娠或哺乳期妇女。

1.3 方法 所有患者给以口服替比夫定 (商品名为素比伏)抗病毒治疗，剂量为600mg/d，由诺华公司研制生产。服药后4周、12周、24周、36周、48周、52周检查HBV DNA、HBV血清标志物、肝功能。血肝功能用日立7600全自动生化分析仪测定;HBV DNA定量检测采用雅培公司7300 real time PCR分析仪，试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供，＜500copies/ml为阴性;HBV血清标志物用ELISA法测定，试剂由上海荣盛生物药业有限公司提供。

1.4 观察指标 观察治疗后4周、12周、24周、36周、48周、52周HBV DNA检测不到率，ALT复常率及HBeAg阴转率及血清转换率，以评价疗效。

1.5 统计学方法 结果采用SPSS 13.0统计软件，应用配对t检验、配对χ2检验进行统计，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后不同时期患者ALT水平比较 替比夫定抗病毒治疗后4周、12周、24周、36周、48周、52周时的ALT与治疗前比较，均明显下降，差异均有显著性意义 (P＜0.05)见表1。

表1 替比夫定治疗82例CHB患者前后不同时间ALT水平比较

2.2 82例CHB患者治疗前后不同时期HBV DNA检测不到率、ALT复常率、HBeAg阴转率及血清转换率比较 见表2。

表2 替比夫定治疗82例CHB患者前后不同时期HBV DNA检测不到率、ALT复常率、HBeAg阴转率及血清转换率比较［n(%)］

替比夫定抗病毒治疗后4周、12周、24周、36周、48周、52周HBV DNA检测不到率、ALT复常率与治疗前相比较明显升高，差异均有显著性意义 (P＜0.05)。24周前各组间HBV DNA检测不到率、ALT复常率有差异 (P＜0.05)，但24周后至52周上述指标各组间差异无统计学意义 (P＞0.05)。HBeAg阴转率治疗12周至52周与治疗前相比较明显升高，差异有显著性意义 (P＜0.05)，24周、36周、48周之间差异有显著性意义 (P＜0.05)，但48周和52周时两组未出现统计学差异 (P＞0.05)。HBeAg血清转换率治疗36周至52周时与治疗前相比明显升高，差异有显著性意义 (P＜0.05)，36周、48周时两组差异有显著性意义 (P＜0.05)，48周后两组间差异无显著性意义 (P＞0.05)。

2.3 耐药情况 有3例患者在52周出现病毒学及生化学的突破，出现临床耐药，52周耐药率为3.66%。

3 讨论

CHB患者抗病毒治疗的目的主要为长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死和纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生，从而提高患者的生活质量。替比夫定是合成的胸腺嘧啶核苷类似物 (β-L-2'-胸腺嘧啶核苷)，进入肝细胞内经过磷酸化转换为三磷酸替比夫定，与天然的胸腺嘧啶竞争，从而抑制HBV反转录酶的活力，使HBV负链和正链DNA的合成分别受阻［4～6］。实验及早期临床研究均证实其是一种特异而高效的抗HBV药［7，8］，在病毒学、生化学、组织学改善等方面具有明显的优势。

本研究资料显示，与治疗前相比，替比夫定治疗HBeAg阳性CHB，HBV DNA检测不到率、ALT复常率治疗4周时即明显上升一直持续到52周 (P＜0.05)，提示该药的应用早在4周时已发挥抑制HBV及降低ALT作用，证实了其为快速抗病毒药物;24周后HBV DNA检测不到率、ALT复常率分别高达95.12%、95.12%，短期内即达到高HBV DNA检测不到率、ALT复常率也证实了替比夫定强效的抗病毒作用，与其他学者研究相似［9，10］。

替比夫定治疗CHB中国路线图［11］中建议，根据患者在24周的治疗应答情况给予维持或调整治疗方案。一项应用替比夫定治疗CHB全球性试验结果也提示治疗24周可作为预测两年疗效的因素之一［12，13］。本研究对治疗不同时期疗效间进行比较，发现HBV DNA检测不到率及ALT复常率24周前各组之间差异均有显著性意义 (P＜0.05)，24周后差异无显著性意义 (P＞0.05)，也证实治疗24周是观察替比夫定对HBV DNA抑制率和肝功能复常率的重要时间点。

HBeAg血清转换是抗病毒治疗的重要目标，核苷类逆转录酶抑制剂对HBV DNA的抑制率较高，但血清转换率往往较低，未出现HBeAg血清转换的患者停药后复发率高，故停药较困难，疗程长，是我国大多数患者服药依从性差的主要原因，从而也增加耐药的发生。中国乙型肝炎防治指南规定抗病毒治疗后出现HBeAg血清转换是核苷类逆转录酶停药标准之一［1］，故高HBeAg血清转换率为有限疗程提供了可能性，减轻了患者的经济负担和精神负担。已有文献报道HBeAg定量的下降可预测高的血清转换率［14］，Wursthon等［15］报道，162例 HBeAg阳性CHB患者应用替比夫定治疗3年，有9例 (6%)患者出现了HBsAg的消失，且这9例患者在HBsAg消失前均经历了HBeAg的消失，甚至在整个样本研究中发现HBeAg消失者HB-sAg下降幅度明显增高，提示HBeAg消失是患者获得HBeAg及HBsAg血清学转换的预测因素之一。本研究分析发现，所有发生HBeAg血清转换的患者，之前均出现了HBeAg阴转，也证实HBeAg消失是出现血清学转换的重要因素。患者HBeAg阴转率12周后较治疗前明显升高 (P＜0.05)，52周时HBeAg阴转率高达56.1%。治疗不同时期疗效间比较，36周、48周与前组间差异有显著性意义 (P＜0.05)，提示该时间段往往是HBeAg阴转率大幅度上升的关键时间。与治疗前相比，HBeAg血清转换率36周后出现持续性上升 (P＜0.05)，52周达32.93%，与Lau等［16］报道的长效干扰素治疗CHB 48周疗效相似，也证实了替比夫定抗病毒治疗的高HBeAg血清转换率［12］，至于随着疗程的继续延长血清转换率会不会有更大幅度的提高有待于进一步研究。

一项为期两年的全球多中心临床试验结果表明，HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定耐药发生率为5%，并优于拉米夫定治疗组［12］。本研究中52周时3例出现临床耐药，耐药率为3.66%，与上述报道基本相似，也说明了替比夫定治疗HBeAg阳性CHB的耐药率较低。概言之，替比夫定治疗HBeAg阳性CHB抗病毒作用快，效果强，52周HBeAg血清转换高，耐药率较低，是临床医师治疗CHB的首选药物之一。

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