九味肝泰胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎临床研究

季雪良 常 峰 金 凤 倪慧慧 朱金元

江苏大学附属昆山市第一人民医院感染性疾病科 (江苏昆山，215300)

慢性乙型肝炎 (CHB)治疗的关键在于抗病毒。在短期内无新药进入临床的情况下探索联合治疗、优化治疗方案是必需的［1］。笔者在临床中发现CHB患者以肝郁脾虚证较为常见，较重者或兼有瘀血阻络证，因此，针对肝郁脾虚血瘀型CHB患者，采用中医疏肝健脾、活血化瘀法联合西药抗病毒进行了治疗，观察其疗效，探讨其机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月-2012年12月在本院门诊及住院的CHB患者共82例，随机分为两组，对照组40例，男28例，女12例，年龄15～59岁，平均年龄38岁，HBeAg阳性20例。治疗组42例，男30例，女12例，年龄18～62岁，平均年龄44岁，HBeAg阳性20例。两组患者在临床症状、年龄、性别、HBV DNA、肝功能基线水平等方面比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 所有病例均符合《慢性乙型肝炎防治指南》［2，3］的诊断标准。即 HBV DNA 定量 ＞ 1 × 105copies/ml，ALT＞2×ULN，或ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI＞4，或炎症坏死＞G2者。中医辨证分型标准参照《中药新药临床研究指导原则 (试行)》［4］中病毒性肝炎肝郁脾虚证或兼有瘀血证诊断标准。患者近6个月内未用过干扰素、胸腺肽、核苷类药物，依从性良好并且签署知情同意书。

1.3 病例排除标准 排除合并HAV/HCV/HDV/HEV感染者，HBV所致的重型肝炎、失代偿期肝硬化和肝癌患者，长期酗酒者、精神病患者及孕妇，合并有心脑血管、呼吸、泌尿和造血系统等严重原发病者。

1.4 治疗方法 所有患者在“盲态”下使用药物。两组患者均口服恩替卡韦 (中美施贵宝公司，商品名“博路定”)0.5mg/次，1次/d，疗程1年以上。治疗组患者同时加服九味肝泰胶囊 (康尔佳药业公司)4粒/次，3次/d，治疗24周，然后停用九味肝泰胶囊，单服恩替卡韦，疗程1年以上。两组患者均随访6～12个月，部分患者随访时间可适当延长。

1.5 观察项目和检测方法 所有病例于治疗前、治疗后24周检测肝功能、HBV DNA的变化，肝纤维化指标［透明质酸(HA)、层黏蛋白 (LN)、Ⅲ型前胶原 (PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)］;观察患者用药前后临床症状、体征的改善情况以及用药后的不良反应。肝功能检测采用全自动生化分析仪，血清HBV DNA定量检测采用核酸扩增PCR荧光检测技术，灵敏度为103拷贝/ml，取检验结果绝对值的对数值进行分析。肝纤维化指标采用放射免疫法检测，仪器为GC1200r放射免疫计数仪，试剂购自上海海研所。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析。计量资料用t检验，计数资料用四格表χ2检验及校正法，P＜0.05为差异有显著性意义，P＜0.01为差异有非常显著性意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症状体征变化 见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症状、体征变化比较 (n)

2.2 HBV DNA转阴情况 治疗组患者HBV DNA转阴31例(73.8%)，对照组为28例 (70.0%)，两组比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。

2.3 两组患者治疗前后肝功能变化 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能结果比较()

表2 两组患者治疗前后肝功能结果比较()

与本组治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

2.4 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较()

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较()

与本组治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未见明显药物反应，个别出现轻微中上腹部不适等消化道症状，经对症治疗均能缓解，无其他副作用。所有患者均按计划完成治疗。

3 讨论

恩替卡韦 (ETV)是新一代抗HBV药物，为鸟嘌呤核苷类似物，是高效选择性HBV多聚酶抑制剂，有显著的抗病毒作用，能有效抑制HBV复制，耐药率低［5］，被认为有很好的临床应用前景［6］。但单用恩替卡韦治疗CHB存在短期内难以消除患者临床症状，早期治疗阶段ALT水平不降反而升高，肝纤维化改善不显著，不能完全清除HBV DNA，对病毒蛋白mRNA合成影响较小，无直接免疫调节作用，长期使用也有出现耐药变异［7］。因此，恩替卡韦的联合用药成为当前研究的热点之一。中药治疗CHB在改善患者肝功能、调节免疫、抗肝纤维化、提高生活质量等方面具有较好的疗效，尤其是对机体的免疫调控作用更加显示其特色和优势［8］。

祖国医学认为慢性乙型肝炎属“胁痛”、“积聚”、“黄疸”等肝胆病证范畴。其病因有情志失调、饮食所伤、感受湿邪等。病位主要在肝脾。生理上，肝主疏泄，调畅气机，司藏血;脾主升清，运化水谷，司统血。病理上，情志抑郁，肝失疏泄，气机不舒，可致胸胁胀痛、抑郁烦闷;饮食所伤，脾胃受损，感受湿邪，困遏脾运，可见倦怠乏力、腹胀脘痞、食欲不振、舌淡有齿痕;肝气不舒，脾运不健，脏腑失和，肝脾失调，气血涩滞，壅塞不通，可见胸胁刺痛、胁下痞块、舌质瘀斑瘀点。故临床上CHB辨证以肝郁脾虚血瘀型最为多见，治疗上首当疏肝理气;据《金匮要略》云:“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，又当健脾助运;另据叶天士在《临证指南医案》中“久病入络”之说，瘀血阻络者，当活血化瘀通络。

九味肝泰胶囊是一种纯中药制剂，采用现代科学技术与传统中药炮制方法相结合生产，具有化瘀通络疏肝健脾的功效，主治肝郁脾虚血瘀型慢性乙型肝炎。本方以郁金、姜黄活血化瘀、行气止痛为君，以三七、蒺藜疏肝解郁为臣，以大黄、黄芩清肝泻火、山药健脾和胃、蜈蚣搜风通络为佐，五味子益气缓急为使。全方配伍特点:以姜黄、郁金、五味子辛散酸收并用;以大黄、黄芩、三七苦寒甘温并用;疏肝、抑肝、清肝、缓肝和实脾以求肝脾同治，全方共奏化瘀通络、疏肝健脾之功效。现代药理学研究表明，郁金、姜黄所含主要成分姜黄素在细胞水平可抑制肝星状细胞 (hepatic stellate cell，HSC)增殖、诱导HSC凋亡［9］;在动物活体水平可降低大鼠肝纤维化时异常升高的ALT、AST，具有护肝降酶等作用，可有效防治大鼠肝纤维化［10～14］。三七所含主要成分三七皂苷可通过清除氧自由基，减轻肝细胞损伤，抑制胶原合成;抑制肝星型细胞的活化和增殖，促进其降解;抑制细胞外基质的合成、促进其降解;调节机体免疫功能，减少肝细胞的免疫损伤;促进肝细胞再生，干预肝纤维化形成;调控基因表达水平，促进胶原降解等途径逆转肝纤维化［15］。大黄具有利胆退黄、抗菌抑菌、抗病毒、调节免疫等作用，大黄素、大黄酸等成分可抑制转化生长因子β1活性、抑制肝星状细胞增殖，发挥抗肝纤维化作用［16］。五味子能促进肝脏的解毒过程，防护因滥用酒精、药物或肝炎而受损的肝脏组织，促进肝细胞再生;亦能有效降低ALT和甲胎蛋白，激活合成代谢过程以促进受损肝细胞的修复，并能增强脱氧核糖核酸合成物和鸟氨酸脱羧酶的活性，再生肝脏细胞［17，18］。

本研究结果表明九味肝泰胶囊与恩替卡韦同用能较快改善CHB患者症状、体征，促进肝功能恢复，防止肝纤维化，且不良反应少，耐受性良好，是一种较好的治疗方法。本研究在免疫调节方面尚未显示良好效果，可能与收集的病例数较少，用药时间短等因素有关，以后可增加病例数目，延长用药时间，治疗前作更为详细周密地评估等来进一步观察其在HBV DNA、HBeAg转阴率及HBeAg/抗-HBe血清转换率等方面的作用。

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