新型二茂铁基喹喔啉哌嗪的合成及其抗疟活性研究

谭 平，吴 超，向建南*

(1.湖南机电职业技术学院,中国 株洲 412004;2.湖南大学化学化工学院,中国 长沙 410082)

疟疾(Malaria)与艾滋病、结核病是世界最严重的三大传染病．疟疾具有高发病率和高死亡率的特点．据世界卫生组织(WHO)报道，全世界每年有2～3亿人感染疟疾，导致80万人死亡，其中三分之二为儿童及孕妇[1]． 在4种能够寄生于人体的疟原虫中，人类95%的疟疾是由恶性疟原虫引起的[2]．

疟疾的防治是一个人类共同面临的难题，如今已经有多种化学类药物上市，用于疟疾的治疗[3]．氯喹及甲氟奎宁都是常用的氯喹类抗疟疾药物．但现有的化学治疗手段具有较大的毒副作用，而且由于疟原虫具有高度的交叉变异性，导致化学治疗的效果也变得不尽人意[4-6]．二茂铁具有独特的生化性质：芳香性、低毒性、亲脂性，使其在药物合成领域获得广泛应用[7-8]．有文献报道表明，结构中引入二茂铁取代基，可以有效提高氯喹、奎宁及青蒿素等药物的抗疟活性[9-11]．

作为氯喹的结构类似物，有报道表明，吡咯并[1,2-α]喹喔啉也具有优异的体外抗恶性疟原虫活性[12-14]．基于已有的报道，作者设计将芳基取代的哌嗪引入二茂铁基吡咯并喹喔啉母体上，得到新化合物1a-h，并对新合成的化合物进行了体外抗疟疾活性实验．

i) C2H5NO2, DBU, CNCH2COOC2H5; ii) 2-fluoro-nitrobenzene, Cs2CO3; iii) Fe, CH3COOH; iv) POCl3; v) piperazine; vi) ArCOCl, Et3N图1 化合物1的合成路线Fig.1 Synthetic route of compound 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1HNMR用Varian INOVA-400型核磁共振仪测定；IR用美国产FD-5DX型红外仪，KBr压片测定；MS谱用Thermo-Finnigan LCQ-Advantage型质谱仪(美国)测定，测定模式为Ion Source：APCI(大气压化学电离，正离子模式)；熔点在RY-1型熔点仪上测定，温度计未作校正．

二茂铁购于天津市恒兴化学试剂制造有限公司；乙酰氯、无水三氯化铝购于上海市国药集团化学试剂有限公司；其他试剂均为市售分析纯．

1.2 合成步骤

化合物6依据文献[13]合成．

1-(3-二茂铁基-2-甲基吡咯并[1,2-α]喹喔啉-4-烷基)-4-芳甲酰基-哌嗪(1)的合成步骤 化合物6 (4 mmol)和三乙胺 (1.0 mL, 7.8 mmol)溶于无水二氯甲烷 (10 mL)中，冰浴冷却后，加入芳基酰氯 (3.5 mmol)，保持冰浴继续反应，TLC检测．反应结束后，加入少量碎冰淬灭反应，有机层分离并水洗涤，浓缩后的粗产品，重结晶纯化 (乙酸乙酯/正己烷)得到产物1．1a, 浅黄色固体 (产率86%), mp 145～146 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 7.93～7.91 (m, 2H), 7.73～7.71 (m, 1H), 7.69～7.62 (m, 2H), 7.59～7.48 (m, 3H), 7.30～7.27 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (s, 5H), 3.33～3.25(m, 4H), 2.80～2.73 (m, 4H), 2.67 (s, 3H). C33H30N4OFe元素分析理论值：C 71.48, H 5.45, N 10.10. 实验值: C 71.50, H 5.42, N 10.03;1b, 黄色固体 (产率88%), mp 153～154 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 7.88 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.44～7.39 (m, 2H), 7.30～7.27 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (s, 5H), 3.34～3.30 (m, 2H), 3.04～2.95 (m, 2H), 2.82～2.77 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). C34H32N4OFe元素分析理论值: C 71.83, H 5.67, N 9.86. 实验值: C 71.85, H 5.66, N 9.88;1c, 棕色固体 (产率80%), mp 161～162 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 7.91 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.44～7.39 (m, 2H), 7.30～7.27 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 5H), 3.34～3.28 (m, 2H), 2.82～2.77 (m, 4H), 2.66 (s, 3H). C33H29N4ClOFe元素分析理论值: C 67.30, H 4.96, N 9.51. 实验值: C 67.28, H 54.95, N, 9.53;1d, 褐色固体 (产率82%), mp 166～168 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 7.88 (d,J=7.8 Hz, 2H), 7.70 (d,J=7.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46～7.41 (m, 2H), 7.31～7.29 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.10 (s, 5H), 3.29～3.10 (m, 4H), 2.81～2.77 (m, 4H), 2.66 (s, 3H). C33H29N4BrOFe元素分析理论值: C 62.58, H 4.62, N 8.85. 实验值: C 62.55, H 4.63, N 8.86;1e, 棕色固体 (产率74%), mp 156～158 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 7.92～7.90 (m, 1H), 7.81～7.80 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44～7.39 (m, 4H), 7.32～7.27 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 5H), 3.36～3.21 (m, 4H), 2.91～2.79 (m, 4H), 2.65 (s, 3H). C33H29N4ClOFe元素分析理论值: C 67.30, H 4.96, N 9.51. 实验值: C 67.29, H 54.94, N, 9.52;1f, 黄色固体 (产率79%), mp 153～155 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 8.02 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.69～7.68 (m, 1H), 7.47～7.44 (m, 2H), 7.37～7.35 (m, 1H), 7.30～7.27 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.06 (s, 5H), 3.41～3.33 (m, 2H), 2.82～2.77 (m, 4H), 2.64 (s, 3H). C33H29N5O3Fe元素分析理论值: C 66.12, H 4.88, N 11.68. 实验值: C 66.10, H 4.85, N 11.69;1g, 棕色固体 (产率73%), mp 158～160 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 8.44～8.41 (m, 1H), 8.19～8.18 (m, 1H), 7.99～7.97 (m, 1H), 7.67～7.55 (m, 3H), 7.31～7.28 (m, 1H), 7.17～7.15 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 5H), 3.34～3.31(m, 2H), 3.05～2.94 (m, 2H), 2.78～2.72 (m, 4H), 2.64 (s, 3H). C33H29N5O3Fe元素分析理论值: C 66.12, H 4.88, N 11.68. 实验值: C 66.11, H 4.83, N 11.67;1h, 黄色固体 (产率70%), mp 140～141 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 8.38～8.36 (m, 1H), 8.12～8.10 (m, 1H), 7.90～7.88 (m, 1H), 7.69～7.66 (m, 1H), 7.59～7.67 (m, 2H), 7.31～7.28 (m, 1H), 7.17～7.15 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 5H), 3.34～3.28 (m, 2H), 3.04～2.95 (m, 2H), 2.82～2.71 (m, 4H), 2.65 (s, 3H). C33H29N5O3Fe元素分析理论值: C 66.12, H 4.88, N 11.68. 实验值: C 66.11, H 4.85, N 11.70．

2 结果与讨论

采用新合成的二茂铁吡咯并[1,2-α]喹喔啉哌嗪衍生物1a-h进行了对CQ敏感的恶性疟原虫菌株F32和耐CQ的恶性疟原虫菌株FcB1和K1的体外抗疟活性实验．如表1所示，新化合物1a-h在恶性疟原虫菌株上的IC50值为：F32菌株在0.16～0.67 μM，FcB1菌株在0.23～0.81 μM，K1菌株在0.38～0.98 μM的范围内．这表明在吡咯并[1,2-α]喹喔啉哌嗪骨架引入带有不同取代的芳酰基团对这3种恶性疟原虫均具有一定的抗疟活性，不过与原药氯喹相比抗疟活性有一定差距．而对比化合物1a-h的抗疟活性数据，可以看到，苯环4位甲基取代的化合物1b，活性与苯环上无取代的1a活性基本相同，而芳环4位取代基为卤素或者硝基时，体外抗疟活性有显著提高．对比化合物1c、1d，发现4位为溴取代的化合物抗疟活性优于相应氯取代的化合物．而芳环上取代基同样是氯时，取代基在对位的化合物活性优于邻位取代．在所有新合成的化合物中，芳环上硝基取代的结构具有相对较好的抗疟活性，比较化合物1f-h，可以看出硝基在芳环上不同的取代位点对活性影响十分明显，这其中邻位硝基取代的结构活性优于间位取代，而对位硝基取代的化合物活性最优．

表1 化合物体外抗疟疾活性及细胞毒性Tab.1 Antimalarial activity of compound 1 in vitro

3 结论

设计合成了一系列芳甲酰基取代的二茂铁基吡咯并[1,2-α]喹喔啉哌嗪类化合物1a-h，并考察了其对3种恶性疟原虫的体外抑制活性，结果表明新化合物二茂铁吡咯并[1,2-α]喹喔啉哌嗪衍生物1a-h均具有一定的体外抗疟原虫活性，并且取代哌嗪的芳环上4位取代基为硝基时，化合物活性最好．本工作为进一步研究开发更有效的新型抗疟疾药物奠定了一定的基础．

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