恶性血液病血栓形成的临床分析

陈委娜，李广伦，刘竹珍

（青岛大学医学院附属医院血液内科，山东 青岛 266003）

血液系统恶性肿瘤往往以出血为突出表现，实体瘤以血栓形成较常见。然而研究显示，恶性血液病血栓形成的危险性与实体瘤相似甚至更高，且血栓常与出血并存，给临床判断带来一定困难，甚至忽视血栓的存在，贻误治疗，严重影响病人的生存质量和预后［1］。目前，国内外对血液病病人发生血栓的个案报道日益增多，但大规模的病例研究仍少见。本文通过对874例恶性血液病病人进行临床分析，旨在探讨恶性血液病血栓形成的临床特点及危险因素，为血栓的及时发现与防治提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

2007年4月—2012年3月，我科住院的急性白血病（AL）、多发性骨髓瘤（MM）、恶性淋巴瘤病人共874例，包括急性早幼粒细胞白血病（APL）90例，急性非淋巴细胞白血病（AML）289例（其中不含APL），急性淋巴细胞白血病（ALL）96例，分类不明AL者6例，MM者179例，霍奇金淋巴瘤（HL）19例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）192例，A ML合并NHL者1例，APL合并髓外浆细胞瘤1例，APL合并NHL者1例。男501例，女373例；年龄12～88岁，平均（48.82±17.21）岁。确诊并证实发生血栓者51例，占5.84%。

1.2 研究方法

回顾性分析病人血栓发生与血液病类型、血栓部位、血栓发生时间、治疗情况及预后的关系，并对所有病人根据有无血栓事件就性别、年龄、血液病类型、吸烟及合并症等进行危险因素分析。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，危险因素单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用非条件Logistic回归分析模型。

2 结 果

2.1 血栓形成与血液病种类的关系

2.1.1 AL 血栓发生率5.20%（25／481），包括M11例，M2a4例，APL 8例，M4Eo2例，M5b5例，ALL 2例，分类不明者3例，其中2例 M2a、2例M5b、1例分类不明者发生二次血栓，1例ALL病人同时发生下肢深静脉和肺栓塞。

2.1.2 MM 血栓发生率8.94%（16／179），包括Ig A型3例，Ig G型7例，轻链型3例，不分泌型3例，其中Ig G型有3例发生二次血栓，1例发生三次血栓。

2.1.3 NHL 血栓发生率4.17%（8／192），包括弥漫大B型2例，B系淋巴浆细胞样型1例，小B淋巴细胞型1例，不能分类的B细胞型1例，血管免疫母细胞性T细胞型1例，外周T细胞型1例，NK／T细胞型1例，其中1例黏膜相关弥漫大B细胞型和1例血管免疫母细胞性T细胞型均发生二次血栓。

2.1.4 合并两种血液恶性疾病 A ML－M2a型合并NHL蕈样真菌病者发生血栓1例，APL合并髓外浆细胞瘤者发生血栓1例，共占合并两种血液病病人的66.67%（2／3）。

2.2 血栓发生部位

本文有51例病人共发生血栓64例次，其中1例（1.59%）病人同时发生肺栓塞（PE）和下肢深静脉血栓。以脑栓塞和心肌梗死最常见，均占23.44%（15／64），余依次为下肢深静脉血栓21.88%（14／64），弥散性血管内凝血（DIC）18.75%（12／64），PE 4.69%（3／64），深静脉置管栓塞3.13%（2／64），上肢静脉血栓、眼底动脉栓塞和下肢动脉栓塞各1.56%（1／64）。见表1。

表1 不同类型血液病血栓形成部位分布（例次）

2.3 血栓发生时间

63例次血栓中，8例次发生于确诊血液病前至少5年，占12.70%；5例次发生于确诊前1～5年，占7.94%；7例次发生于确诊前1个月～1年内，占11.11%；17例次发生于确诊1个月内（包括确诊时发现），占26.98%；11例次发生于确诊2～6个月内，占17.46%；11例次发生于确诊7个月～2年，占17.46%；4例次发生于确诊2年以后，占6.35%。

2.4 治疗因素分析

2.4.1 化疗 本文共有29例次（46.03%）血栓发生于开始化疗后，其中化疗3个疗程以内发生10例次（34.48%），4～9个疗程9例次（31.03%），第10疗程5例次（17.24%），10个疗程以上者发生5例次（17.24%）。82.76%（24／29）的血栓于化疗10个疗程内发生。

2.4.2 其他可能促使血栓形成的药物 3例发生血栓时正在应用止血药物，包括酚磺乙胺、血凝酶、氨甲苯酸，其中2例同时应用至少一种细胞刺激因子，包括粒细胞集落刺激因子（G－CSF）、白细胞介素－11（IL－11）和促红细胞生成素；另有2例发生血栓时正在应用至少一种细胞刺激因子；16例发生血栓的MM病人中8例长期服用沙利度胺。

2.4.3 感染和深静脉置管 17例次发生血栓时存在感染，9例次有深静脉置管，另有1例次发生于透析期间。

2.5 预后

本文43例次血栓发生于血液病确诊后，其中8例次（18.60%）为导致病人死亡的直接原因，包括肺栓塞1例次，急性心肌梗死2例次，DIC 5例次。

2.6 血液病发生血栓危险因素

2.6.1 单因素分析 纳入血液病发生血栓危险因素主要有：性别、年龄、肿瘤类型、吸烟指数、合并症。结果显示，血栓发生与男性、≥50岁、APL、ALL、类型不明AL、MM、合并其他肿瘤、吸烟指数≥400、高血压、糖尿病、冠心病及静脉曲张有关（χ2＝2.763～34.984，P＜0.10）而与 A ML、HL、NHL、肾功能不全、乙型肝炎、3个月内有无手术创伤等均无关（P＞0.10）。见表2。

表2 血液病发生血栓的单因素分析（例）

2.6.2 多因素Logistic回归分析 以相关因素为自变量，以血栓的发生为因变量，行非条件Logistic回归分析，结果显示，排除其他影响因素后，男性、≥50岁、APL、分类不明AL、MM、合并其他肿瘤、糖尿病、冠心病、静脉曲张是独立的危险因素。见表3。

表3 血栓形成相关因素Logistic回归分析

3 讨 论

血栓形成为恶性肿瘤病人的常见并发症，严重影响病人的生存质量及预后［2］。本研究874例恶性血液病病人中，5.84%发生血栓，这一结果可能更高，因部分病人中途放弃治疗而未能记录。其中APL和MM病人血栓发生率最高，分别为8.89%和8.94%。血栓发生部位以脑栓塞和心肌梗死最常见。18.60%的血栓形成直接导致病人死亡。

应警惕血栓形成可能为恶性肿瘤的先兆，血栓可发生于肿瘤确诊前数年至确诊后数年。一项大规模调查研究显示，恶性肿瘤病人的血栓发生率在肿瘤诊断后的最初几个月最高，随着时间推移逐渐降低［3］。本研究中12.70%的血栓发生于确诊血液病前至少5年，7.94%发生于确诊前1～5年，之后出现一个高峰，即确诊前1年～确诊后2年内（73.02%），其中确诊6个月内发生率最高（44.44%）。由于恶性血液病特别是AL自然病程很短，目前尚无足够证据认为发病前1年以上的血栓发生与血液病有关。

恶性肿瘤与血栓的关系密切而复杂。研究表明，恶性肿瘤病人常伴有高凝状态，也称血栓前状态，它是由各种病理因素引起的机体血管内皮细胞受到损伤，凝血、纤溶以及体内抗凝系统等功能失调所导致血液凝固性增高，有利于血栓形成的一种病理状态。本研究结果显示，高龄、高吸烟指数、冠心病、合并其他肿瘤、APL、分类不明AL、MM是恶性血液病血栓形成的独立危险因素。

由于血栓与血液系统密不可分，恶性血液病病人的血栓形成具有其特殊性。①白血病细胞胞体大、变形性差，易出现白细胞淤滞综合征，阻塞微血管，甚至进一步阻塞动静脉。研究证明，APL病人外周血白细胞高低是有无DIC的一个重要危险因素［4］。APL细胞胞浆内含量丰富的溶酶体颗粒有强烈的促凝作用，易导致DIC。本研究中APL病人共发生血栓8例次，均表现为DIC，占所有DIC者的66.67%。②MM产生大量M蛋白，可导致高黏滞血症。沙利度胺可使血浆中D－二聚体水平升高，有促进 MM 病人血栓形成的危险［5］。本研究中MM血栓发生率8.94%，以轻链型最高（15.79%），其次为Ig G型（10.45%）。7例Ig G型病人中3例发生二次血栓，1例发生三次血栓，进一步证实高凝状态的存在。发生血栓的MM病人中半数曾长期服用沙利度胺，表明沙利度胺可能参与了血栓形成，有待加大样本量进一步研究。③淋巴瘤多于病情进展、全身严重感染时发生血栓。淋巴瘤侵犯骨髓后，形成淋巴瘤细胞白血病，具有与AL相似的血栓形成特征。④化疗周期较长，化疗药物对人体凝血功能的影响更为持久。本研究中有46.03%的病人血栓发生于开始化疗后，其中化疗3个疗程内发生者占34.48%，显示了化疗对血栓的促进作用。因应用止血药物和细胞刺激因子、感染、深静脉置管等几乎发生于所有化疗病人，未进行危险因素分析。APL、分类不明AL和MM较除外APL的A ML、ALL、淋巴瘤更易发生血栓，分析可能与疾病本身特点和治疗方案不同有关。

目前，对具有血栓高危因素的实体瘤病人进行预防性抗凝已达成共识，而恶性血液病病人常伴严重的血小板减少，其预防性抗凝尚缺乏大规模前瞻性对照试验的支持。临床医生应重视恶性血液病的血栓前状态，警惕具有危险因素的血液病发生血栓的可能性，综合考虑，权衡利弊，及时给予恰当的血栓预防措施，减少血栓形成。

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