血清α1-抗胰蛋白酶和C反应蛋白水平与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究

庞国菊， 刘怀平

(天津市第三中心医院检验科，天津300170)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一种以气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展。随着年龄的老龄化、吸烟人数的不断增长、环境污染、气候变化、新病种出现等因素的影响下，COPD的发病率及致残率逐年增高，最新数据显示到2030年其将成为全世界第3大致死性疾病，死亡人数将占全球死亡总数8.5%［1］。COPD 的病情发展是一个不可逆过程，且目前仍不能完全根治。因此，如何实现早期诊断、早期干预和治疗是目前COPD的研究重点。COPD治疗的目标主要是减少COPD急性发作，而感染是COPD急性加重(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary，AECOPD)的主要机制之一［2］。在众多的系统性炎症因子中，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的重要性被众多学者所关注，而蛋白酶/抗蛋白酶比例失衡，也会加重肺部损伤。同时α1-抗胰蛋白酶(alpha1-antitrypsin，α1-AT)本身也具有独立抗炎能力［3］。我们探讨了COPD患者血清CRP及α1-AT水平变化和临床意义，以及二者对判断COPD严重程度的相关性。

材料和方法

一、研究对象

病例组选择于天津市第三中心医院呼吸内科2011年10月至2012年4月收治的COPD患者90例，其中AECOPD组43例，男25例，女18例，年龄54～82岁;COPD稳定期组47例，男28例，女19例，年龄50～78岁。COPD及AECOP的诊断符合中华医学会COPD诊治指南(2007年修订版)诊断标准［4］。同时排除肺结核、支气管扩张等其他慢性肺部疾病，且无并发脑血管疾病、冠心病、糖尿病、肝炎或凝血功能障碍性疾病等，以及有组织损伤、恶性肿瘤、手术创伤的患者。同时选择40名体检健康者作为正常对照组，其中男21名，女19名，年龄52～76岁。性别、年龄与患者组无差异。

二、方法

1.样本采集 所有受检者于清晨采集空腹12 h肘正中静脉血4 mL于含有分离胶促凝剂的真空采血管，3 500×g离心5 min，取血清检测。肺功能指标:检测1 s用力呼气容积(FEV)占预计值的百分比(%)，FEV/用力呼气肺活量(FVC)比值。

2.试剂 血清CRP和α1-AT均采用免疫比浊法检测。CRP试剂由Beckman-Coulter公司提供(批号M101473);质控物由BIO-RAD公司提供(批号N值52431，P值52433)。α1-AT试剂及质控物由罗氏公司提供(批号631832-01;N值16164305，P 值16164804)。

3.仪器 CRP检测采用美国Beckman-Coulter IMMAGE 800比浊分析仪，α1-AT检测采用日本东芝TBA-120FR全自动生化分析仪，肺功能检测采用意大利Cosmed Pong FX便携式肺功能仪。

三、统计学方法

结 果

一、各组血清CRP和α1-AT检测水平的比较

血清CRP和α1-AT水平均随患者疾病的严重程度呈上升趋势。AECOPD组和COPD稳定期组CRP和α1-AT水平均高于正常对照组(P＜0.01);而AECOPD组CRP和α1-AT水平又高于COPD 稳定期组(P＜0.05)，见表1。

二、COPD患者血清CRP与α1-AT的相关性研究

Pearson相关性分析显示，AECOPD组血清CRP 与α1-AT 呈正相关(r=0.704，P＜0.01)，而COPD稳定期组血清CRP与α1-AT无相关关系(r=0.232，P＞0.05)。

表1 各组血清CRP和α1-AT水平及肺功能指标的比较(±s)

表1 各组血清CRP和α1-AT水平及肺功能指标的比较(±s)

注:与正常对照组比较，*P＜0.01;与稳定组比较，#P＜0.05

正常对照组40 3.37±0.79 1.19±0.14 89.5±9.5 87.6±12.1

三、COPD患者血清CRP和α1-AT与肺功能指标的相关性研究

直线相关分析结果显示，COPD组CRP与FEV占预计值%呈负相关(r=－0.22，P＜0.05)，α1-AT与FEV占预计值%无相关性。

讨 论

COPD的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。随着病情的恶化，一些患者经历了以呼吸困难、咳嗽和咳痰为主要症状的急性加重期，而感染是COPD加重的主要原因之一。CRP是一种急性期反应蛋白，在感染期间和组织损伤时炎症调节物(特别是白细胞介素-6、白细胞介素-1β)能溢出到血中并在肝中刺激CRP的产生入血，另外单核细胞和淋巴细胞等非肝细胞也能产生CRP［5］;有研究表明肺部炎症反应时局部也生成一些 CRP［6］。在正常人血清中，CRP的含量很少，其主要生物学功能是识别宿主体内病原体和凋亡、坏死的细胞，并通过募集补体系统和吞噬细胞保护宿主抵抗病原体、清除凋亡和坏死细胞［7］。临床上主要作为早期的炎症状态和组织损伤的指标［8］，用于监测抗菌药物治疗效果［9］。本研究显示，AECOPD组血清CRP水平明显高于COPD稳定期组及正常对照组(P＜0.01)，且随病情的加重而逐渐增高，与肺功能指标呈负相关(r=－0.22)，提示COPD患者气道炎症反应持续存在，急性发作期炎症反应增强，CRP升高幅度与感染程度呈正相关。在疾病治愈后其含量急速下降，持续时间与病程相当，对临床有一定的预测价值［10］。CRP对细菌性感染敏感，可增高30～2 000倍，多＞30 mg/dL，而病毒感染时升高的幅度较低，多＜20 mg/dL，对两类感染有辅助鉴别诊断作用［11］。

α1-AT是由肝细胞合成的一种体内最重要的蛋白酶抑制剂。由于其相对分子质量低，易弥散在肺组织内与破坏性蛋白水解酶结合，可防止肺组织受水解酶的破坏，从而保护肺组织的正常结构和功能。此外，α1-AT也是一种急性时相蛋白。当机体存在炎症、感染、恶病质疾病等情况下，其血浓度将升高3～4倍［12］。本研究结果显示，COPD稳定期、急性加重期血清α1-AT均高于正常对照组(P＜0.01)，与肺功能无关。提示 α1-AT是COPD的敏感性指标，本地区COPD患者的发病因素不是失天性α1-AT缺乏造成的，这与付群［13］报道结果相一致。AECOPD血清 α1-AT与CRP呈正相关(r=0.704)，与病情的严重程度相关，但血清α1-AT水平的升高程度并没有CRP明显，且α1-AT水平在COPD稳定期组和AECOP组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。这可能与α1-AT抑制蛋白酶的过程有关，这种自毁模式的过程使α1-AT本身分解速度加快，机体代偿相对不足，或其结构受到影响而发生改变;另外α1-AT除了被其捕获的蛋白酶缓慢裂解外，同时α1-AT-蛋白酶复合物能被吞噬细胞识别和吞噬，从血浆中清除，致蛋白酶-抗蛋白酶失衡或缺乏，从而诱发COPD的急性发作。

综上所述，COPD患者气道炎症反应持续存在，急性加重期炎症反应增强，血清CRP水平可反映AECOPD患者疾病的严重程度，而α1-AT反映疾病严重程度的敏感性不如CRP，提示单独检测α1-AT有可能导致AECOPD的漏诊，应对CRP和α1-AT联合检测。但α1-AT在COPD稳定期及加重期血清水平持续升高，说明COPD患者的发病因素不是失天性α1-AT缺乏造成的。AECOPD存在蛋白酶-抗蛋白酶失衡，致α1-AT相对不足，提示可考虑给予α1-AT生成的药物或补充剂。

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