右美托咪定对食管癌患者围术期免疫功能的影响

袁 静 卢航青 郑 康 景 亮 (东南大学附属中大医院麻醉科，江苏 南京 20009)

右美托咪定是一种新型的ɑ-2受体激动剂，作为麻醉辅助用药具有镇静、镇痛、抑制交感活性等优点，已被广泛应用于临床。研究表明外科手术的患者，术后免疫功能处于抑制状态，手术干扰越大，免疫抑制作用越强〔1〕。术后的免疫抑制，将增加术后感染和肿瘤播散的概率，不利于术后的恢复。食管癌根治术手术创伤较大，应激反应强，对生理干扰较大〔2，3〕。因而探讨减少患者应激反应和避免加深免疫抑制的麻醉方法，对促进患者康复有积极临床意义。本研究拟观察右美托咪定用于此类手术对患者围术期免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 择期全麻下行食管癌根治手术的患者40例，年龄40～65岁，体重50～80 kg，ASAⅠ～Ⅱ级，术前心、肺、肝、肾功能无明显异常，无内分泌、代谢、自身免疫性疾病，无激素、镇痛药物长期使用病史，围术期无输血史。采用随机数字表法，将患者随机分为右美托咪定组(D组，n=20)和对照组(C组，n=20)。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 两组患者麻醉前30 min均肌注东莨菪碱0.3 mg、哌替啶(杜冷丁)50 mg，入室后监测平均动脉压(MAP)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)。D组在麻醉诱导前右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司提供)0.5 μg/kg(用生理盐水配制成 4 μg/ml)10 min静脉泵入，之后以0.4 μg·kg－1·h－1持续泵入至关胸时〔4〕;C 组静脉泵注等体积的生理盐水。两组诱导均使用芬太尼3 μg/kg、维库溴铵1 mg/kg、异丙酚2 mg/kg后行双腔气管插管，机械通气，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg，术中持续监测呼出气体七氟烷浓度(ETsev)、听觉诱发电位指数(AAI)。调整呼出气体七氟烷的浓度在1.0～1.2 MAC维持AAI＜40，如血压仍高于基础值的20%时，给予芬太尼0.05～0.1 mg/次，每间隔1 h追加维库溴胺首剂1/2～1/3。两组术后均使用静脉自控镇痛(PCIA：舒芬太尼3 μg/kg+恩丹司琼16 mg+生理盐水至100 ml)〔5〕。

1.3 观察指标 两组患者均在术前(T0)、术毕(T1)、术后24 h(T2)、48 h(T3)抽取非输液侧静脉血5 ml，测术前、术毕的血糖及CPR值。取1 ml放入抗凝试管中混匀，使用FACSCalibur流式细胞仪(美国 BD公司)测定T细胞亚群CD3、CD4、CD8及NK水平，计算CD4/CD8。取2 ml血液4 000 r/min离心15 min，取上清液，－20℃冰箱保存待检，ELISA法(试剂盒由上海研吉生物科技有限公司提供)测定血清IL-2、IL-10浓度〔6〕。

1.4 统计学分析 所有统计均在SPSS17.0中完成，数值变量资料以s表示，组内比较采用单因素方差分析，组间比较采用团体t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者的一般情况及术中情况比较 两组患者的一般情况、手术时间、术中输液体总量、出血量无明显差异(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的一般情况及术中情况比较( s ，n=20)

表1 两组患者的一般情况及术中情况比较( s ，n=20)

指标 右美组(D组)对照组(C组)56±6 57±5性别(男/女)11/9 13/7体重(kg)60±10 62±7身高(cm)169±5 167±6手术时间(min)195±34 206±26输液量(ml)1 545±98 1 500±127出血量(ml)年龄(岁)245±35 278±38

2.2 两组患者手术前后血糖、CPR值比较 两组患者在T1时血糖及CPR值均升高，C组较D组升高明显，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表2。

表2 两组患者手术前后血糖、CPR值比较( s ，n=20)

表2 两组患者手术前后血糖、CPR值比较( s ，n=20)

与T0比较：1)P＜0.05;与D组比较：2)P＜0.05;下表同

T0 T1血糖(mmol/L)D组 5.11±0.46 6.6±0.921)指标 组别C组 4.78±0.54 8.4±1.481)2)CPR(mg/dl)D组 1.08±0.12 1.25±0.141)C组 1.10±0.15 1.46±0.161)2)

2.3 两组患者各时点T细胞亚群及NK水平比较 与T0比较两组在T1时CD3、CD4、CD4/CD8均降低，C组较D组显著降低(P ＜0.05)，C 组 CD3、CD4、CD4/CD8在 T2、T3时继续降低，与D组比较降低明显;在T1时两组NK水平均升高，D组较C组升高明显(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者各时点T细胞亚群及NK水平比较(s，n=20，%)

表3 两组患者各时点T细胞亚群及NK水平比较(s，n=20，%)

指标 组别59±11 60±12 C组 67±14 48±121)2) 46±131)2) 50±101)2)CD4 D组 36±5 27±101) 31±9 34±6 C组 37±8 22±61)2) 20±71)2) 26±51)2)CD8 D组 28±7 27±8 26±7 26±6 C组 29±9 26±11 24±9 23±7 CD4/CD8 D组 1.29±0.41 1.09±0.401) 1.18±0.39 1.29±0.35 C组 1.25±0.55 0.88±0.291)2)0.83±0.251)2)1.13±0.471)2)NK D组 19±5 34±91) 21±6 19±7 C组 17±7 25±81)2)T0 T1 T2 T3 CD3 D组 63±11 54±101)18±5 16±5

2.4 两组各时点IL-2、IL-10浓度的比较 与T0比较，D组各时点IL-2、IL-10浓度差异无统计学意义(P＞0.05)。与T0比较，C组在T1、T2时刻IL-2浓度降低，较D组也明显降低(P＜0.05);与T0比较，C组在 T2、T3时刻 IL-10浓度升高(P＜0.05)，较D组也明显升高(P＜0.05)，见表4。

表4 两组各时点IL-2、IL-10浓度的比较( s ，n=20，pg/ml)

表4 两组各时点IL-2、IL-10浓度的比较( s ，n=20，pg/ml)

指标 组别94±9 89±8 90±8 92±11 C组 96±11 75±71)2) 67±91)2) 86±7 IL-10 D组 30±7 28±9 25±5 26±3 C组 28±6 29±6 35±71)2) 38±51)T0 T1 T2 T3 IL-2 D组

3 讨论

右美托咪定是一种新型的高选择性α-2肾上腺素受体激动剂，主要作用于中枢的蓝斑核和脊髓后角突出后膜的α-2受体，具有镇静、镇痛及抗交感作用，其临床应用范围很广。研究表明在0.5 μg/kg剂量即可产生明显的镇静作用，可以抑制伤害性刺激诱发的应激反应，剂量越大临床效应强度无明显差异，但副作用增加〔7，8〕。因此，本实验选用临床常用剂量0.5 μg/kg 10 min 泵入，维持剂量 0.4 μg·kg－1·h－1。

围术期的许多因素均可影响患者的免疫功能，目前认为外科手术创伤应激反应引起的机体神经内分泌系统改变是外科手术免疫抑制的主要原因。CPR是一种重要的应激蛋白，主要由肝细胞合成，在应激状态下明显升高，可以反映手术的侵袭程度。高血糖血症是创伤和手术应激反应的重要特征〔9〕。本实验中两组术毕血糖及CPR值均较术前升高，对照组升高较右美组明显，证实了右美可以在一定程度上减少手术创伤产生的应激反应。

抗肿瘤免疫以细胞免疫为主，效应细胞以T淋巴细胞和NK细胞为主。CD3+标记外周所有成熟的T淋巴细胞，代表细胞免疫的总体水平，又可分为CD4+(辅助性T淋巴细胞Th)和CD8+(杀伤性T淋巴细胞CTL)两个亚群。CD4+/CD8+平衡尤为重要，CD4+/CD8+降低是免疫抑制的重要标志。本实验中，所有患者T1时 CD3、CD4、CD4/CD8均较T0时降低，证实了术后患者出现了一定程度的免疫抑制。与对照组比较，右美组CD3、CD4、CD4/CD8在T1时下降的幅度小，对照组 CD3、CD4、CD4/CD8值在T2、T3时继续下降，与右美组比较也均有降低，说明右美组减轻了术后的免疫抑制，并且免疫功能恢复得更快。

NK细胞是广谱的杀伤细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线，NK细胞活性的降低导致肿瘤易发生远处转移。本实验中NK细胞在T1时立即升高，这与刘江惠等〔10〕的研究是一致的。右美组较对照组升高明显，说明右美组免疫保护作用更强。

细胞因子是由免疫细胞分泌的起调节作用的活性因子，机体内细胞因子水平以及细胞因子的产生能力反映了机体细胞免疫功能状态。其中IL-2和IL-10是在免疫应答中起关键作用的细胞因子，研究表明手术后免疫抑制与IL-2生成的减少及IL-10水平升高有密切关系。IL-2主要由CD4+Th1细胞分泌，可刺激CD8+CTL的增殖和分化，激活NK细胞。IL-10是免疫抑制因子，通过多方面机制抑制细胞免疫功能，包括抑制抗原提呈细胞的抗原提呈能力、抑制CD4+Th1细胞分化和细胞因子合成、抑制CD8+CTL的增殖和细胞毒作用，亦可抑制肿瘤细胞对NK细胞的敏感性，削弱NK细胞的抗肿瘤作用。本实验中，与T0比较，对照组IL-2的浓度在T1、T2时下降明显，IL-10在T2、T3时刻升高;而右美组IL-2、IL-10在各时点的分泌无明显变化。说明对照组术后的免疫抑制程度较右美组严重。

综上所述，全麻下行食道癌手术时，使用右美托咪定减轻了术后的免疫抑制，可能与右美减少了手术创伤的应激反应有关，其作用机制有待进一步研究。

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2 许忠玲，徐兴国，崔松勤.盐酸右美托咪定对食管癌根治术患者围术期血糖、β-内啡肽、TNF-α及IL-6表达的影响〔J〕.第二军医大学学报，2010;31(12)：1330-2.

3 冯艳平，李廷坤，卢锡华，等.氟比洛芬酯对食管癌根治术后芬太尼病人自控静脉镇痛时细胞免疫功能的影响〔J〕.中华麻醉学杂志，2009;29(9)：773-6.

4 李彦文，欧阳文，汪赛赢，等.不同剂量右旋美托咪啶的镇静效应〔J〕. 临床麻醉学杂志，2010;26(7)：580-2.

5 张云锋，田 明，王天平，等.术中应用重组人白细胞介素-2对食管癌患者术后免疫功能恢复的影响〔J〕.陕西医学杂志，2010;39(10)：1372-3.

6 仲吉英，张 涛，黄 腾，等.鞘内注射右美托咪啶对骨癌痛大鼠脊髓背角磷酸化cAMP反应元件结合蛋白表达的影响〔J〕.中华麻醉学杂志，2011;31(4)：446-8.

7 鲍勃·杨，熙赞·康，斯妍娜，等.右美托咪定的实验研究和临床应用〔J〕. 临床麻醉学杂志，2011;27(10)：1034-40.

8 刘先保，张春芳，詹 鸿，等.右美托咪定在产后出血致多器官功能障碍综合征肺免疫及肺保护中的作用〔J〕.广东医学，2012;33(8)：1053-6.

9 曹铭辉，何惠燕，纪风涛，等.右美托咪定缓解神经病理性疼痛大鼠的痛觉过敏并抑制背根神经节内p-ERK信号通路的激活〔J〕.中华实验外科杂志，2011;28(5)：789-92.

10 刘江惠，李建涛，贺宇彤，等.食管癌贲门癌患者T淋巴细胞、NK细胞免疫功能检测及意义〔J〕.中国老年学杂志，2010;30(6)：729-31.