手性伯胺硫脲催化的不对称Biginelli反应

杨清川， 彭 林， 王斐英， 徐小英， 王立新

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041； 2.中国科学院大学，北京 100049)

吲哚骨架广泛存在于天然产物、药物以及其他人工合成的具有生物活性的物质中[1]。螺环吲哚骨架是很多药物及天然生物碱的核心结构[2～4]。伴有苯并吡喃的螺环吲哚已经被证实具有广泛的活性，包括如抗菌、抗病毒性、抗诱变性、抗增生性、性信息素、抗肿瘤性以及中枢神经活性等[5～10]，因此对螺环氧化吲哚的合成引起了研究人员的极大关注。3,4-二氢嘧啶酮类化合物亦具有钙通道阻止剂， α-1a-拮抗剂以及Y-神经肽拮抗剂的药效，高度引起了有机合成化学家的重视[6～8]。Biginelli反应作为多组分反应之一，常用于3,4-二氢嘧啶酮的合成。近年来，有关不对称催化Biginelli反应的报道日渐增多，但反应受体限制于芳香醛，苯乙酮等[11～15]，而靛红参与的Biginelli反应未见报道。

本课题组[16～18]长期致力于有机催化的不对称反应研究，在螺环氧化吲哚的构建方面取得了一定的成绩，发展了不对称双Michael加成反应、不对称Michael/Aldol串联反应及吲哚烯参与的不对称1,3-偶极环加成反应构建螺环氧化吲哚的新方法。在前期工作基础上，本文以手性伯胺硫脲为催化剂，首次尝试了靛红、乙酰乙酸乙酯及脲参与的三组分不对称Biginelli反应，合成了一个新型的嘧啶酮螺环氧化吲哚(4， Scheme 1)。其结构经1H NMR，13C NMR表征。

Scheme1

Chart1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Brucker-300型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)； SPA-20A型液相色谱仪[手性AD柱，检测波长:254 nm，流动相：V(正己烷) ∶V(异丙醇)=50 ∶50,流速1 mL·min-1, 检测温度：30 ℃]。

(1R, 2R)-1, 2-二苯基乙二胺， (1R, 2R)-环己基乙二胺，成都丽凯手性技术有限公司；乙酰乙酸乙酯，对甲基苯磺酸(TsOH)，D-樟脑磺酸(D-CSA)，成都艾斯特公司；薄层层析硅胶，青岛海洋化工有限公司;其余所用试剂均为分析纯，其中石油醚和乙酸乙酯使用前重蒸；四氢呋喃，使用前经二苯甲酮/金属钠回流干燥除氧处理；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)用硫酸镁预干燥后经减压蒸馏，收集76 ℃/4.8 kPa馏分。

1．2 4的合成

在反应试管中依次加入D-CSA 93 mg(0.04 mmol)，催化剂0.04 mmol，脲24 mg(0.4 mmol)，靛红29.4 mg(0.2 mmol)，乙酰乙酸乙酯39 mg(0.3 mmol)，DMF 1 mL，封口胶密封，搅拌下于40 ℃反应4 d(TLC跟踪，展开剂：乙酸乙酯，Rf=0.3)。冷却至室温，用混合溶剂[V(CH2Cl2) ∶V(H2O)=2 ∶1， 3×10 mL]萃取，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶5]纯化得白色固体433.6 mg，收率，56%；1H NMRδ： 10.24(s, 1H, NH), 9.38(s, 1H, NH), 7.81(s, 1H, NH), 6.75～7.20(m, 4H, PhH), 3.71(m, 2H, CH2), 2.45(s, 3H, CH3), 0.81(t, 3H, CH3)；13C NMRδ： 178.3, 165.4, 151.3, 150.8, 143.0, 135.2, 129.6, 124.2, 122.4, 110.1, 97.80, 64.0, 19.4, 19.0, 14.1。

2 结果与讨论

表 1 靛红参与的不对称biginelli反应aTable 1 Asymmetric Biginelli Reaction with Isatin

a1 0.2 mmol,n(1 ) ∶n(2)∶n(3 )=1 ∶2 ∶1．5， at 40 ℃ for 4 d；bIsolated yield on the benzaldehyde；cdetermined by HPLC

以靛红，乙酰乙酸乙酯，脲为模板反应底物，考察了催化剂、添加剂及溶剂等对反应的影响，结果见表 1。从表1可见，以TsOH为添加剂，室温下反应难以进行(Entry 1)，于40 ℃反应4 d，得中等收率的4，但只有3%的对映选择性。对其它伯胺硫脲Ⅰ～Ⅱ进行考察发现在该条件下获得的产物对映选择性都很低(Table 1， Entry 3～Entry 5)。尝试以D-CSA代替TsOH作为助催化剂反应，收率有所降低(47%～56%)，ee值明显上升(13%～22%)(Entry 6～Entry 10)。另外尝试了叔胺伯胺、氨基醇、伯胺氨基酸、叔胺硫脲等催化剂，但是都不能催化该反应。同时，对溶剂进行筛选，在其他溶剂如THF， CH2Cl2中反应很难进行，目前未能找到合适的反应条件。

3 结论

本文对基于靛红底物参与的手性伯胺硫脲催化的不对称Biginelli反应进行了初步研究， 最佳反应条件为： 1 0.2 mmol,n(1 ) ∶n(2)∶n(3 )=1 ∶2 ∶1．5， 20 mmol%D-CSA和催化剂，于40 ℃反应4 d，收率79%， 对应选择性22%ee。

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