α-溴-4-羟基苯乙酮的合成方法改进*

李 薇, 何 菱, 齐庆蓉, 梁玉峰

(四川大学 华西药学院,四川 成都 610041)

辛弗林是一种膳食补充剂，除了具有升压、抗休克作用外，还能提高新陈代谢、增加热量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、帮助减肥[1]。辛弗林在加速脂肪代谢的同时不会像麻黄那样影响心血管，所以已经成为麻黄的替代品。辛弗林是芸香科植物酸橙或甜橙的干燥幼果——枳实提取物的主要活性成分之一，主要以提取的方法获得。但植物提取不仅来源有限，而且产品含量低。因此研究其化学制备工艺很有必要。

辛弗林的合成路线主要有:(1)苯酚经傅克酰化合成[2]:苯酚和过量卤乙酰卤和路易斯酸在无水和加压条件下反应，反应的后处理对温度和pH值要求苛刻，否则产物容易聚合。(2)苯酚与N-甲基氨基乙腈在路易斯酸催化下与HCl气体反应生成相应的酮亚胺，再经水解得到具有羟基的芳香酮，经Pd/C加压氢化得到辛弗林盐酸盐[3]。原料N-甲基氨基乙腈来源有限，且需使用昂贵的Pd/C进行还原，增加了成本。(3)利用Curtius反应，由对羟基苯甲醛反应制得[4]。该方法步骤冗长。

为了弥补文献方法的不足，设计由对羟基苯乙酮合成辛弗林。本文报道其关键中间体α-溴-4-羟基苯乙酮(1)的合成。以对羟基苯乙酮(2)为原料,Br2为溴化试剂合成1(Scheme 1),收率64.7%,纯度90.2%，其结构经1H NMR确证。

Scheme1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

熔点用毛细管法测定(温度未经校正);Varian Inova A400 Hz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);LC-6A型高效液相色谱仪(HPLC)。

所用试剂均为化学纯或工业级，使用前经蒸馏纯化。

1.2 合成方法

(1) HBr/H2O2为溴化试剂[5]

在反应瓶中依次加入25 g(36.76 mmol)和水15 mL，避光搅拌下于室温加入40%HBr水溶液4.2 mL(36.76 mmol)与30%H2O2水溶液7.5 mL(73.52 mmol),反应至终点(HPLC监控,下同)。1含量7.94%(HPLC,下同),杂质较多。

(2) 以NBS为溴化试剂[6]

在反应瓶中依次加入25 g(36.76 mmol),对甲基苯磺酸(TsOH·H2O) 10.5 g(55.15 mmol)与乙腈150 mL，搅拌使其完全溶解；缓慢加入NBS 6.55 g(36.75 mmol),加毕,回流反应至终点。1含量12.41%,未反应完全。

(3) 以CuBr2为溴化试剂[7]

在反应瓶中依次加入210 g(73.52 mmol)的无水乙醇(150 mL)溶液,CuBr232.79 g(147.04 mmol),搅拌下回流反应2 h。冷至室温，抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，洗液与滤液合并，浓缩至干。用水(50 g)分散，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得棕色晶体19.16 g，收率57.64%(副产物约9%), m.p.129 ℃～131 ℃(131 ℃～133 ℃[7])。

(4) 以Br2为溴化试剂

重复文献[8]方法: 在反应瓶中依次加入25 g(36.76 mmol),乙醇50 mL和1滴40%HBr水溶液，搅拌下于35 ℃～45 ℃滴加Br25.88 g(36.75 mol),滴毕,反应30 min。过滤，滤液浓缩后用乙醇重结晶，真空干燥得浅粉色固体14.19 g，收率53.04%(14.0%和7.5%两个副产物)。

改进方法: 在反应瓶中依次加入2100 g(735 mmol,甲醇80 mL和乙酸乙酯500 mL，搅拌使其完全溶解；于25 ℃～30 ℃滴加Br2118 g(738 mmol)(约50 min),反应40 min。加水200 mL，分液，有机层浓缩至干，用乙酸乙酯(80 mL)分散，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得浅粉色固体194.99 g，收率60.09%, m.p.122 ℃～124 ℃(131 ℃[8]);1H NMRδ: 4.41(s, 2H, BrCH2), 5.75(br s, 1H, OH), 6.92(d, 2H, ArH), 7.95(d, 2H, ArH)。

2 结果与讨论

文献[5～10]报道以HBr/H2O2, NBS(N-溴代琥珀酰亚胺),CuBr2, Br2,溴合二氧六环、吡啶氢溴酸过溴化物等为溴化试剂。本文考察了常用的四种溴化试剂HBr/H2O2, NBS, CuBr2和Br2。结果发现以HBr/H2O2或NBS为溴化剂时，1含量仅能达到8%和12%左右，所以对以HBr/H2O2和NBS为溴化试剂的反应条件进行探索，希望能改善反应效果。

文献[5]方法以苯乙酮为底物，用HBr/H2O2进行溴化，反应为氧化-溴化的连续过程，即HBr先经H2O2氧化成Br2后再与底物反应。本文的底物为2,与苯乙酮结构相似，故参照文献[5]方法操作进行，但1含量仅为8%左右。本文试图通过改变HBr和H2O2的滴加方式改善反应情况，但结果仍未如愿。

以苯乙酮为底物，用NBS进行溴化[6],由于α-卤代羰基化合物的形成可能为NBS被TsOH活化，即NBS羰基氧被质子化后有利于形成卤鎓离子。本文亦参照此法进行反应，1含量也只有12%左右。因此对使用NBS在不同条件下的溴化反应情况进行探索。但实验发现加入催化剂TsOH，改变反应温度、NBS投料量及滴加方式均未奏效。

实验结果表明，以CuBr2与Br2为溴化试剂时，1收率较高。本文通过重复实验验证其稳定性，结果见表1。由表1可见，以CuBr2溴化试剂的反应情况及重复性较好，但后处理繁琐且产品为棕色。

表 1 以CuBr2或Br2为溴化试剂合成1的重复性*Table 1 The repeatability of synthesizing 1 using CuBr2 or Br2 as the brominating reagent

*以CuBr2为溴化试剂的反应条件见1.2(3);以Br2为溴化试剂的反应条件见1.2(4)改进方法

本文重点探讨了以Br2为溴化试剂的反应条件优化，从溶剂、投料方式、反应温度及滴加时间四个方面对文献[8]工艺进行改进，确定了最佳反应条件[1.2(4)改进方法]。从表1还可以看出，最佳反应条件的重复性较好。

改进方法操作简单方便、合成工艺周期短、成本低，且能以较高收率及质量得到产品。产品所含杂质经下一步反应可以除去，不影响最终产品辛弗林的质量。

[1] Astrup A. Thermogenic drugs as a strategy for treatment of obesity[J].Endocrine,2000,13(2):207-212.

[2] Chen J, Bar D. Synthesis and uses of synephrinederivates[P].US 0 250 944,2005.

[3] Yang Hai-gang, Xu Wei, Zheng Liewei. Method for synthesis of synphrine hydrochloride[P].CN 102 040 529,2011.

[4] Ernst D Nergmann, M Sulzbacher. A new synthesis of 1-(m- andp-hydroxyphenyl)-2-methylaminoethanol(m- andp-sympathol)[J].Journal of Organic Chemistry,1951,16:84-89.

[5] AjdaPodgorsek, StojanStavber, Marko Zupan,etal. Bromination of ketones with H2O2-HBr “on water”[J].Green Chemistry,2007,9:1212-1218.

[6] Jong Chan Lee, Yong Hun Bae, Suk-Kyu Chang. Efficientα-halogenation of carbonyl compounds byN-bromosuccinimide andN-chlorosuccinimde[J].Bulletin of the Korean Chemical Society,2003,24(4):407-408.

[7] 陈光勇,陈旭冰,刘才平,等.α-溴-对羟基苯乙酮的合成[J].大理学院学报,2006,5(8):16-24.

[8] 刘灿明,李志光.ω-溴-对羟基苯乙酮制备工艺研究[J].精细化工中间体,2002,32(6):35-39.

[9] 李应福,王红军. 溴合二氧六环同苯酚溴化反应条件的研究[J].化学试剂,1992,14(1):50-51.

[10] 胡伟武,陈红艳. 芳基丙酮类α-溴代反应新工艺的研究[J].化工进展,2003,22(3):287-289.