心力衰竭患者血清和肽素水平的变化及其与N末端B型利钠肽原的关系*

孙青雯，陈焕芹,王全珍

和肽素（Copeptin）是精氨酸加压素（AVP）原C末端的一部分，与AVP相比，和肽素在体内较稳定、检测更方便，研究证明在多种不同疾病患者血浆中和肽素与AVP呈显著正相关，因此可作为AVP释放的一个标记物。近年来研究发现和肽素在晚期心力衰竭的预后判断方面甚至优于B型利钠肽和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)。本研究通过检测慢性心力衰竭患者血清中和肽素含量，旨在探讨和肽素水平的变化及其与NT-proBNP的关系，评估血清和肽素对慢性心力衰竭患者的诊断价值，为慢性心力衰竭的诊断和预后评估提供理论依据。

1 对象与方法

研究对象：① 心力衰竭组：60例，男45例，女15例，平均年龄(64.02±16.07)岁，均为2011-10至2012-12在我院干部保健科及心内科就诊，符合Framingham心力衰竭诊断标准的住院患者。其中，冠心病35例，心脏瓣膜病6例，扩张型心肌病19例。心力衰竭组又按纽约心功能分级（NYHA）分为：心功能Ⅱ级亚组15例，Ⅲ级亚组21例，Ⅳ级亚组24例。 ② 对照组：60例，男41例，女19例，平均年龄(65.02±14.88)岁。其中20例为同期在我院干部保健科门诊健康查体者；40例为同期在我院干部保健科和心内科就诊的心功能正常患者，经心脏彩色多普勒超声证实左心室射血分数大于50%。以上两组均排除有各种原因引起的肺动脉高压、尿崩症、血液病、恶性肿瘤、严重的肝肾功能不全、严重感染等影响测定指标病史的患者。心力衰竭组与对照组间基本资料比较（表1）：心力衰竭组扩张型心肌病率高于对照组（P＜0.01）；两组间年龄、男女比例、饮酒率、吸烟率、冠心病率、心脏瓣膜病率、收缩压、舒张压，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表 2 组基本资料比较

标本的采集与测定：所有患者入院次日采集空腹12 h后的肘静脉血5 ml，加入普通玻璃试管，37℃放置 2 h，3000 转 /分离心 10 min，留取血清。其中1 ml血清标本分装并编码后置入－80℃冰箱保存用于和肽素测定。其余血清用美国Biosite生产的快速心力衰竭诊断仪进行NT-proBNP检测；用AU1000/2700型自动生化分析仪（日本OLYMPUS）进行肝肾功、血脂、血糖等常规项目的检测。和肽素测定采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自上海西塘生物科技有限公司。

超声心动图检查：采用荷兰PHILIPS公司生产的IE33型彩色多普勒超声诊断仪,由经验丰富的专业人员测定所有入选者左心房内径、左心室舒张末期内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分数等。

统计学处理： 应用SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理。先行正态性检验,计量资料以±s表示。计数资料两组间比较采用χ2检验；计量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析LSD法。和肽素水平与各指标之间的关系用双变量相关分析。心力衰竭相关危险因素的分析采用Logistic多元回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

从表2可以看出，血清和肽素和NT-proBNP水平随着心功能分级的增高而逐渐升高，心功能II级亚组、Ⅲ级亚组及Ⅳ级亚组明显高于对照组（P＜0.01），心功能Ⅲ级亚组和Ⅳ级亚组明显高于II级组（P＜0.01），NT-proBNP水平在心功能Ⅳ级亚组明显高于Ⅲ级亚组（P＜0.01）。左心房内径、左心室舒张末期内径随着心功能分级的增高而增大，心功能Ⅲ级亚组和Ⅳ级亚组明显大于对照组和心功能II级亚组（P＜0.01或P＜0.05），左心室舒张末期内径在Ⅳ级亚组还明显大于Ⅲ级亚组（P＜0.05）。左心室射血分数随着心功能分级的增高而逐渐降低，心功能Ⅱ级亚组、Ⅲ级亚组及IV亚组明显低于对照组（P＜0.01），IV亚组还明显低于Ⅱ级亚组和Ⅲ级亚组（P＜0.01）。

表2 心力衰竭患者不同心功能亚组间和肽素、NT-ProBNP及心功能参数比较（±s）

表2 心力衰竭患者不同心功能亚组间和肽素、NT-ProBNP及心功能参数比较（±s）

注：与对照组比*P＜0.05 **P＜0.01；与心功能 II级比△P＜0.05 △△ P＜0.01；与心功能 III级比▲P＜0.05 ▲▲ P＜0.01。NT-proBNP：N 末端 B型利钠肽原

对照组（n=60） 心功能II级亚组（n=15） 心功能III级亚组（n=21） 心功能IV级亚组（n=24）和肽素 (pg/ml) 1267.50±231.72 1634.6±541.45** 2109.0±310.57**△△ 2168.3±302.44**△△NT-proBNP （pg/ml)172.57±120.04720.15±121.18**1798.7±391.11**△△7602.7±305.63**△△▲▲左心房内径 (mm) 34.75±6.19 35.89±7.41 43.72±5.66**△△ 45.13±5.47**△△左心室舒张末期内径 (mm) 41.93±5.11 42.56±8.38 49.47±7.07*△ 58.15±10.50**△△▲左心室射血分数（%） 61.52±8.36 47.22±2.61** 44.90±3.09** 34.51±10.22**△△▲▲

把所有研究对象作为一个整体，分别进行血清和肽素水平与NT-proBNP、左心房内径、左心室舒张末期内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分数水平之间双变量相关分析。结果显示：血清和肽素水平与NT-proBNP、左心房内径、左心室舒张末期内径呈正相关（P＜0.05或P＜0.01），相关系数r分别为0.355、0.190、0.257；血清和肽素与室间隔厚度、左心室射血分数呈负相关（P＜0.05或P＜0.01），相关系数r分别为-0.183、-0.373。

以心力衰竭(无=0，有=1)为因变量，心力衰竭组与对照组间差异有统计学意义的指标（和肽素、NT-proBNP、左心房内径、左心室射血分数、室间隔厚度、左心室舒张末期内径）为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，和肽素、NT-proBNP及左心室舒张末期内径是预测心力衰竭的独立危险因素。表3

表3 心力衰竭影响因素的多元Logistic回归分析

3 讨论

慢性心力衰竭是由于各种原因引起的初始心肌损伤导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统兴奋性增高，各种神经内分泌介质又促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，形成恶性循环。近年来研究发现，AVP系统可能是另一个与心力衰竭和急性心肌梗死预后不良密切相关的神经激素系统。AVP也被称为抗利尿激素，是一个具有调节渗透压、血容量、止血、内分泌及中枢神经作用的激素, 其分泌主要受血浆渗透压和血容量的影响。有研究表明，心血管疾病（如不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭等）患者血液中AVP明显升高，并与疾病严重程度和预后密切相关，但其测定困难。和肽素和AVP共同来源于AVP原，是AVP原C末端的一部分，由39个氨基酸构成，相对分子质量5000 D，是一种富含亮氨酸的糖肽，与AVP同源等摩尔释放，测定和肽素与AVP具有同等的意义。与AVP比较，和肽素测定具有以下优势[1]：①和肽素水平不受血浆渗透压影响，免疫夹心法测定敏感性高(低限浓度1.7 pmol/L)，结果变异小；②和肽素在体外极为稳定，室温下至少可保存7天，4℃下可保存14 天；③放射免疫法检测迅速方便，3 h可出结果；④和肽素检测仅需要5 μl血清或血浆，而 AVP检测至少需要1 ml血浆；⑤不需要提取步骤及分析前程序，如加入蛋白酶抑制剂等。Stoiser等[2]对比分析了和肽素及脑钠肽对心力衰竭长期预后的价值，发现和肽素是评价严重心力衰竭患者预后的理想预测因素，其预测死亡及联合终点事件的价值优于脑钠肽。Neuhold等[3]研究发现和肽素是NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级心力衰竭患者最有价值的死亡预测因素。李晓涛等[4]发现，和肽素、脑钠肽水平随NYHA心功能的增加而升高。本研究结果显示，心力衰竭组血清和肽素、NT-proBNP、左心房内径、左室射血分数明显高于对照组，且在心功能Ⅲ、Ⅳ级患者中明显高于Ⅱ级患者；和肽素水平与左心房内径、左心室舒张末期内径、NT-proBNP呈正相关，与室间隔厚度、左心室射血分数呈负相关。

目前心力衰竭时血浆和肽素和AVP水平升高的确切机制尚未完全明确。有研究表明充血性心力衰竭时，过度分泌的AVP可能主要由非渗透压性刺激所触发，当血容量减少和(或)动脉血压下降超过基础血压10%～20%的时候，刺激心房和动脉压力感受器，引起AVP的释放。随着心功能恶化，心脏收缩能力下降，射血分数降低，心排血量下降，动脉灌注不足，颈动脉、主动脉弓压力感受器压力感受器传入冲动减少，使迷走紧张减弱，交感紧张加强，AVP系统被激活，导致循环中和肽素浓度增加。

B型利钠肽是主要由左心室心肌细胞分泌一种肽类激素，在维持血容量的稳定中发挥着重要作用。B型利钠肽升高程度与心功能衰竭的严重程度呈正相关。冯莉等[5]发现血浆NT-proBNP与N端心房利钠肽浓度均能够反映心力衰竭高危人群心脏功能状态, 可作为无症状左心室收缩功能障碍的筛查指标。木胡牙提等[6]发现B型利钠肽与左心功能状态有良好的相关性。最近Tentzeris等[7]对172例心力衰竭患者平均随访了1 301天，通过生存分析表明，不管NT-ProBNP的水平高低，和肽素联合肌钙蛋白T对临床预后有很好的预测价值。Alehagen等[8]对470例老年心力衰竭患者平均随访13年，发现随着和肽素水平和NT-proBNP联合升高，全因死亡的风险将会增加。本研究结果显示，血清和肽素和NT-proBNP水平均随着心功能分级的增高而逐渐升高，有很好的相关性。进一步说明和肽素和其他标志物联合使用，对心力衰竭的严重程度及预后有很强的预测价值。

总之，心力衰竭患者血清和肽素水平升高，并随心功能的恶化呈逐渐升高趋势。和肽素水平与目前临床常用的心功能评价指标B型利钠肽、左心室射血分数及左心室舒张末期内径间都有很好的相关性，联合检查可以用于慢性心力衰竭的诊断、疗效评价及预后评估。

[1] Yalta K, Sivri N, Yalta T, et al. Copeptin (C-terminal provasopressin)：a promising marker of arrhythmogenesis in arrhythmia prone subjects?Int J Cardiol, 2011, 148： 105.

[2] Stoiser B, Mörtl D, Hülsmann M, et al. Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel predictor of outcome in heart failure.Eur J Clin Invest, 2006, 36： 771-778.

[3] Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G, et a1．Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and amino-terminal Pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure：prediction of death at different stages of the disease．J Am Coll Cardiol, 2008, 52： 266-272．

[4] 李晓涛, 夏岳, 郭喜朝, 等. 血浆和肽素、B型利钠肽水平与慢性心力衰竭的关系 . 中国循环杂志 , 2011, 27： 268-270.

[5] 冯莉 , 浦介麟 , 倪新海 , 等 . N 端心房利钠肽和 N 端 B 型利钠肽原对无症状左心收缩功能障碍的早期预测价值. 中国循环杂志,2010, 164： 273-276.

[6] 木胡牙提, 邓勤, 马依彤, 等. 慢性心力衰竭患者B型利钠肽与尿酸的变化及意义 . 中国循环杂志 , 2009, 158： 267-269.

[7] Tentzeris I, Jarai R, Farhan S, et al. Complementary role of copeptin and high-sensitivity troponin in predicting outcome in patients with stable chronic heart failure. Eur J Heart Fail, 2011, 13： 726-733.

[8] Alehagen U, Dahlsrtom U, Rehfeld JF, et al. Association of Copeptin and N-teminal pro-BNP concentrations with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure. JAMA, 2011,305： 2088-2095.