α－硫辛酸联合西洛他唑、甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变的临床研究

周 建，陈丽萍，王 宏，邢建东(山西大同市第五人民医院内分泌科，大同 037006;山西大同大学医学院预防教研室)

糖尿病性神经病变是糖尿病常见的慢性并发症之一，起病隐匿、进展缓慢、发展到晚期，病变往往不可逆，严重影响患者的生活质量。糖尿病性神经病变主要包括周围神经病变、自主神经病变，最常累及的神经为股神经、坐骨神经、正中神经、颅神经、自主神经等。而糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)最为多见，甲钴胺是治疗DPN的基本药物，西洛他唑具有抑制血小板聚集和扩张血管的作用，硫辛酸能通过抗脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经营养迅速修复受损的神经，缓解患者的麻木、疼痛、烧灼等神经症状［1］。单独用药能够在一定程度上缓解症状，但疗效不能令人满意。本文观察α－硫辛酸联合西洛他唑、甲钴胺治疗DPN的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2011－10～2012－05大同市第五人民医院收治2型糖尿病周围神经病变(DPN)患者60例。DPN诊断主要依据:符合1999年WHO糖尿病周围神经病变诊断标准，以神经纤维脱髓鞘为特征病理性改变，躯体神经均可受累，但以远端部位明显易感，常有四肢感觉异常或运动神经障碍表现，如远端手、足麻木、疼痛、烧灼感、蚁走感、发凉、手套感、足袜套感等;可有膝、踝反射异常;肌电图检查有运动神经传导速度(MNCV)及感觉神经传导速度(SNCV)减慢。并排除其他病因所致的神经病变;排除严重动静脉血管性疾病，有出血性疾病或出血倾向，合并严重的心、肝、肾功能不全患者排除在外。60例患者按计算机随机数字表分成两组，每组30例，治疗组男14例，女16例，年龄39－72岁，糖尿病病程3－11年，DPN病程1－4年，平均(2.5±1.6)年。对照组男12例，女18例;年龄40－68岁，糖尿病病程2－10年，DPN病程1.5－4年，平均(2.7±1.5)年。两组患者在年龄、性别、病程等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均常规给予糖尿病教育，配合饮食运动，根据血糖水平选择口服降糖药或胰岛素控制血糖，空腹血糖(FPG)＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)＜10.0 mmol/L，糖化血红蛋白控制(HbA1c)＜7.0%。对照组予以西洛他唑(浙江为康制药有限公司，国药准字 H20060335)100 mg/次，口服，2次/d;甲钴胺(华北制药，国药准字H20031126)0.5 mg/次，口服3次/d。治疗组在对照组基础上加α－硫辛酸(上海现代哈森药业有限公司，国药准字h20056403)将500 mg α－硫辛酸加入250 ml生理盐水后，静脉滴注，1次/d。两组疗程均为4周。治疗前后观察患者自觉症状、体征，检查患者肢体神经的传导速度，包括运动传导速度(SNCV)及感觉传导速度(MNCV)及肝肾功能、血常规、出凝血时间等。用药后观察药物不良反应。

1.3 疗效评定标准

显效，自觉症状明显好转，腱反射基本恢复正常，肌电图检查NCV(神经传导速度)增加≥5 m/s或恢复正常;有效，自觉症状减轻，腱反射未完全恢复正常，肌电图检查NCV增加但＜5 m/s;无效，自觉症状无好转，腱反射无改善，肌电图NCV无变化。以显效+有效计算总有效率。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS16.0统计软件分析，计数资料采用χ2检验;计量数据用±s表示，组间比较采用成组设计t检验，治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后两组患者的自觉症状和体征均有改善，但治疗组明显优于对照组。对照组30例中，显效4例，有效16例，无效10例，总有效率66.6%;治疗组30例中，显效17例，有效11例，无效2例，总有效率93.4%。两组有效率比较差异有统计学意义(χ2=14.307，P＜0.05，见表 1)。

表1 两组临床疗效比较 例(%)Tab 1 Comparison of clinical efficacy after treatment between two groupscases(%)

2.2 神经传导速度

两组治疗后MNCV、SNCV较治疗前均有增加，差异均有统计学意义(P＜0.05)，治疗后治疗组较对照组改善更为明显，差异均有统计学意义(P＜0.05，见表2)。

2.3 不良反应

两组患者均无明显不良反应。所有患者治疗前后检查肝肾功能及凝血时间无异常(见表3)。

表2两组神经传导速度比较(±s，m/s)Tab 2Comparison of nerve conduction velocity before and after treatment between two groups(±s，m/s)

表2两组神经传导速度比较(±s，m/s)Tab 2Comparison of nerve conduction velocity before and after treatment between two groups(±s，m/s)

与治疗前比较，#P ＜0.05;与对照组比较，*P ＜0.05

组别 n MNCV治疗前 治疗后 差值SNCV治疗前 治疗后 差值治疗组 30 35.7 ±3.5 46.8 ±3.2#* 11.2 ±1.7 32.5 ±2.9 46.3 ±3.7#*13.8 ±2.9对照组 30 35.8 ±3.3 43.7 ±4.1# 7.8 ±2.9 33.5 ±2.8 42.4 ±2.8#9.0 ±2.9

表3 两组治疗前后活化的部分凝血活酶时间和肝肾功能Tab 3 Comparison of APTT and liver and renal functions before and after treatment between two groups

3 讨论

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是影响糖尿病患者健康最严重的并发症之一，发生率高达50%－80%，糖尿病周围神经病变比其他糖尿病慢性并发症如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等发病率高，症状出现早［2］。其主要病理基础是代谢异常和循环障碍，长期慢性高血糖是DPN发生的主要原因。当机体处于高糖状态时，多元醇代谢途径亢奋，醛糖还原酶比己糖激酶更容易被激活，将葡萄糖还原成山梨醇，细胞内山梨醇引起细胞内渗透压增高和水电解质平衡紊乱造成细胞受损，诱发神经细胞变性和功能损害，进而出现神经节段性脱髓鞘、轴突变性坏死;机体处于高血糖状态下氧化应激反应亦增强，体内抗氧化和促氧化失衡，促氧化作用增强，直接造成神经组织和细胞的毒性反应;高血糖状态导致神经内膜毛细血管内皮细胞增生，基底膜增厚，管腔变窄，同时由于糖尿病患者血液黏滞度增高，神经滋养血管易被堵塞，导致血流障碍，造成微血管病损，影响供应神经所必需的营养和氧气，发生神经营养障碍和变性，进而导致神经病变。高血糖相关微血管病变所致的神经缺血、缺氧是糖尿病神经病变的重要因素。总之，长期血糖水平过高导致的代谢紊乱、微循环障碍、血流动力学及由此引起的血管损伤与自身免疫功能紊乱等有关，其中代谢紊乱及其引起的血管损伤在DPN的发病中占重要地位［3－5］。

西洛他唑及其代谢物是cAMP依赖磷酸二酯酶的抑制剂。抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞。因此，西洛他唑能有效改善微循环，增加周围神经组织的微循环灌注，改善缺血缺氧状态，从而改善神经组织功能。研究发现西洛他唑能增加非胰岛素依赖型糖尿病神经病变患者的血流量［6］，且能增加神经细胞内cAMP的含量，提高Na+-K+-ATP酶活性，进而增加神经内膜的血流量，改善神经营养和轴浆运输，提高神经传导速度，改善自觉症状。甲钴胺是活性维生素B12的衍生物，为蛋氨酸合成酶的辅酶，促进神经细胞内结构蛋白的合成，修复因DPN导致的神经损伤，加快神经传导速度，可以促进卵磷脂的合成和神经元髓鞘的形成，用于周围神经病变的治疗［7］，甲钴胺具有促进神经再生的功能，可改善自发性肢体疼痛、肢体麻木、皮肤感觉减退等症状，肌电图监测神经传导速度比治疗前有显著提高［8］。但是甲钴胺不能改善神经细胞的缺血缺氧状态。α－硫辛酸是一种强效抗氧化剂，能够清除机体的自由基，减轻氧化应激和脂质过氧化的发生，抑制凋亡信号活性，增加神经营养血管血流量，促进神经突触生长，纠正血管内皮功能紊乱和加快神经传导速度［9］。

本研究结果显示，治疗组患者加用α－硫辛酸治疗后，其疼痛感觉、灼烧感觉和麻木感觉大部分都可以得到明显缓解，其有效率为93.4%，较对照组治疗有效率(66.6%)明显增高(P＜0.05)。表明α－硫辛酸联合西洛他唑、甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变效果明显优于仅用西洛他唑和甲钴胺。通过联合用药治疗糖尿病周围神经病变，两组均取得良好疗效，但治疗组较对照组MNCV、SNCV神经传导速度明显改善，且差异有统计学意义(P＜0.05)，提示α－硫辛酸联合西洛他唑、甲钴胺通过不同机制改善DPN，通过改善微循环，改善神经代谢以及修复受损神经组织等综合作用而改善肢体疼痛、麻木及神经传导速度，联合应用具有协同作用，疗效明显，且无明显肝肾损伤等不良反应。提示α－硫辛酸与西洛他唑、甲钴胺联合应用可明显提高糖尿病周神经病变的治疗效果，值得临床推广应用。

［1］ 钟历勇.糖尿病神经病变诊疗原则［J］.中国疼痛医学杂志，2006，12(4):196.

［2］ 高妍.重视糖尿病周围神经病变的抗氧化治疗［J］.国际糖尿病，2009，20(1):16－17.

［3］ 黄麟，孙耀辉，黄健聪.前列地尔联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效分析［J］.中国医学工程，2011，19(6):154－155.

［4］ 张朝云，王辉，赵玉珍，等.胰激肽原酶联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察［J］.中国医院药学杂志，2011，31(15):1274－1276.

［5］ Kashyap AS，Anand KP，Kashyap S，et al.Peripheral neuropathy［J］.Lancet，2004，364(9446):1664－1665.

［6］ Okuda Y，Mizutani T，Ikegami，et al.Hemodynamic effects of cilostazol on peripheral artery in patients with diabetic neuropathy［J］.Arzneimittelforschung，1992，42(4):540－542.

［7］ 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2007年版)［J］.中华医学杂志，2008，88(18):1227－1245.

［8］ 时红波.甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变临床观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13(7):83－84

［9］ 赵汉儒.α－硫辛酸联合甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变的临床观察［J］.中国药房，2011，22(8):710－711.