用MATLAB程序预测地平类药物的熔点
2013-11-12李志伟郭海谦
李志伟，郭海谦，吴 芬
(1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018；2.石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄 050051)
药物的性质很大程度上取决于药物分子的结构，通过分析药物分子的结构，可以发现药物的性质和结构之间存在的某种定量关系[1]。许多因素都影响药物的各种理化性质，如在化合物分子中分子的电荷分布及立体因素、官能团的位置等。许多学者也用人工神经网络或回归方程等方法对各种药物进行研究[2-14]。
1 参数及模型
根据文献[4]中的方法对地平类药物构建相似的分子参数N和T，与该药物的熔点进行关联，构建预测的数学模型，得到地平类药物的熔点计算值。普拉地平分子结构见图1。
图1 普拉地平分子结构Fig.1 Molecular structure of pranidipine
例如：对普拉地平的分子参数N，T进行计算：
T=(δ0)-0.5× 6+(δNH)-0.5+(δN)-0.5+(δC)-0.5×9+(δCH)-0.5×12+(δCH2)-0.5+(δCH3)-0.5×3=1.808×6+0.280 +1.191+0.5×9+0.577×12+0.707+1×3=27.449，
N=0.2+1/3=0.533。
依照上述计算方法，将地平类药物的熔点、分子参数N和T值列入表1。
表1 地平类药物熔点实验值与分子参数N，T
2 编制程序
2.1 回归方程程序
mmin=[172 156 178 124 178 148 148 142 120 174 148 118 105 75]；
mmax=[174 159 179 128 185 152 150 145 126 175 150 120 109 80]；
format bank；
mpm=(mmin+mmax)/2%程序所用熔点均为熔程平均值
n=[0.7 0.533 0.7 0.533 0.533 0.7 0.533 0.4 0.533 0.7 0.533 0.533 0.533 0.533]′；
t=[23.204 23.911 24.024 28.003 29.901 25.488 25.472 19.569 33.380 28.581 36.175 36.363 30.672 37.559]′；
y=[mpm]′；
x=[ones(14,1) n t]; %对数据拟合新的方程，同时和文献中方程作图对比;
[b,bint,r,rint,stats]=regress(y,x);
figure；
rcoplot(r,rint)；
pre_mp=～6.393 1*t+107.425 78*n+260.080 9；
mp=b(3)*t+b(2)*n+b(1);
no=1:14；
figure；
plot(no,mmin,'ro',no,pre_mp,'*',no,mmax,'ro')；
figure；
plot(no,mmin,'ro',no,mp,'*',no,mmax,'ro')；
[t1,n1]=meshgrid(18:2:38,0.8:～0.1:0.3)；
mp3=～6.393 1*t1+107.425 78*n1+260.080 9；
mp4=b(3)*t1+b(2)*n1+b(1)；
figure；
set(gcf,'defaultlinelinewidth',1.5)；
plot3(t,n,pre_mp,'～y*'),hold on,surf(t1,n1,mp3),shading interp,hold on，…
plot3(t,n,mp,'～～m'),hold on,surf(t1,n1,mp4),shading interp，…
hold on,plot3(t,n,mmin,'o'),hold on,plot3(t,n,mmax,'v'),xlabel('T'),ylabel('N')，…
zlabel('melting point'),title('Surfaces Before and after the Curve Fitting')；
choose=input('Do you want to test 4 groups of data,input "1" to go on or"0" to stop.')；
if (choose==0),break；
else
n15=input('test 15th N: ')；
t15=input('test 15th T: ')；
Test_mp15=b(3)*t15+b(2)*n15+b(1)
Pre_mp15=～6.393 1*t15+107.425 78*n15+260.080 9
余下3个药物验证程序略去。
2.2 神经网络程序
数据输入部分略。
P(2,:)=(p(2,:)～min(p(2,:)))/(max(p(2,:))～min(p(2,:))); % p为参数T，N组成的矩阵
T=(t～min(t))/(max(t)～min(t)); % t为熔程平均值
rand('state',0)；
%net=newff(minmax(P),[6,1],{'tansig','purelin'},'trainlm')；
net=newff(minmax(P),[9,1],{'tansig','purelin'},'traingdx')；
%以上两行可交替注释屏蔽训练
net=init(net)
net.trainParam.epochs = 10 000；
net.trainParam.goal = 0.01；
[net,tr]=train(net,P,T)；
mmin=[172 156 178 124 178 148 148 142 120 174 148 118 105 75]；
mmax=[174 159 179 128 185 152 150 145 126 175 150 120 109 80]；
format bank；
mp=sim(net,P).*(max(t)～min(t))+min(t)
no=1:14；
figure；
plot(no,mmin,'ro',no,mp,'*',no,mmax,'ro')；
choose=input('Do you want to test 4 groups of data,input "1" to go on or"0" to stop.')；
if (choose==0),break；
else
N15=input('test 15th N: ')；
t15=input('test 15th T: ')；
T15=(t15～min(p(2,:)))/(max(p(2,:))～min(p(2,:)))；
Test_mp=sim(net,[N15 T15]').*(max(t)～min(t))+min(t)
余下3个药物验证程序略去。
3 运行结果
3.1 回归方程程序运行结果
程序拟合所得方程为
Test_mp= ～ 2.85T+128.79N+151.85。
(1)
文献[4]中方程为
Pre_mp= ～6.39T+107.43N+260.08。
(2)
回归方程法熔点计算值及误差见表2。
表2 回归方程法熔点计算值及误差Tab.2 Calculation values of RE method and errors
其余4组验证数据见表3。
表3 回归方程法熔点预测值及误差验证
3.2 神经网络程序运行结果
神经网络法熔点计算值及误差见表4。
表4 神经网络法熔点计算值及误差
其余4组验证数据见表5。
表5 神经网络法熔点预测值及误差验证
4 结果与讨论
以上数据的结果表明，重新拟合的回归方程比文献[4]中方程更适合于计算地平类药物的熔点。但回归方程法预测结果与实验值比较平均误差在10%左右，而神经网络方法平均误差在5%左右，人工神经网络预测值的结果比回归方程更接近实验值。以上2个方法若进一步完善也可以对其他药物熔点进行更精准的预测，为进一步研究药物的其他理化性质及药物活性提供帮助。而其中的BP神经网络具有设计简单的优点[15]，具有较好的预测和泛化能力，为复杂、高度非线性问题的解决提供了途径。因此，BP神经网络可作为药物构效关系及计算机辅助药物设计的有效方法。
用MATLAB处理数据比较方便，而且能进行非线性拟合。作为高级计算机语言，MATLAB具有强大的计算能力，它将成为药物科研人员进行数据处理及试验设计的得力助手。
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