肿瘤标志物在医学诊断中的应用进展

伍超凡

(苏州大学医学部免疫班，江苏 苏州 215123)

肿瘤(Tumor)是在致癌因素作用下，机体局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的病变。其中恶性肿瘤是一种基因改变，潜伏期长，症状明显时多数已到中晚期，其治疗成效在于早期发现、早期治疗，而肿瘤标志物检测是肿瘤早期发现、提示复发与预后的一种诊断途径之一。

肿瘤标志物是恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞产生或机体反应而异常产生和/或升高的，且反映肿瘤细胞特性的一类化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断分类、监测复发、疗效评估以及预后判断。

自从1962 年Abelev 发现AFP(甲胎蛋白)以后，新的肿瘤标志物不断涌现，并广泛应用于临床。肿瘤标志物浓度升高已引起医患对恶性肿瘤的高度警惕。

1 研究进展

理想的肿瘤标志物检测应具有以下特性:一是灵敏度高，利于肿瘤的早期发现;二是特异性好，便于鉴别良、恶性肿瘤;三是器官特异性强，与病情严重程度、肿瘤大小或分期有直接关系;四是具有监测疗效、预测复发的功能。目前，尚没有一种肿瘤标志物能充分满足上述要求［1］。

肿瘤标志物常以敏感度和特异性作为临床应用的选择性指标。敏感度主要提示肿瘤标志物的检出限量及与确诊肿瘤病例的相关程度;特异性主要反映针对某一种肿瘤，其与标志物一致性的关联程度。目前，临床常用的肿瘤标志物灵敏度和特异性都不高，多数在30%～70%。

通常采取抗原抗体反应原理的免疫学方法，对人血清或其他体液中的肿瘤标志物进行定量检测，以实现肿瘤的体外检测诊断，如酶免疫法、化学发光法或微粒子酶联免疫法等。

肿瘤标志物的临床应用主要表现在六个方面:一是肿瘤早期发现，在无症状患者中，肿瘤标志物是发现肿瘤的线索之一，但尚不能成为早期诊断或确诊依据。二是肿瘤筛查，虽无足够证据证明其可用于普通人群的肿瘤筛查，但由于AFP和PSA(前列腺特异性抗原)具有较高的器官特异性，被广泛应用于普查。三是肿瘤的鉴别诊断与分期:血清肿瘤标志物的升高水平与肿瘤的大小、恶性程度有关，常用于肿瘤良、恶性鉴别，并有助于临床分期。四是肿瘤的预后判断:如上皮生长因子受体(EGFR)、癌基因C-erb-2 编码蛋白异常，提示预后较差。五是肿瘤的疗效监测:肿瘤标志物下降反映治疗有效的程度。六是肿瘤复发的指标:肿瘤标志升高意味着疾病恶化，如CEA(癌胚抗原)监视直肠癌复发的效果优于X 线、直肠镜和其它实验。

临床上，肿瘤标志物主要用于恶性肿瘤患者病情的动态监测。一般而言，肿瘤标志物浓度逐渐升高表示疾病处于进展期或疗效不佳;浓度降低提示疗效较好;稳定的抗原水平表明疾病处于稳定期;持续低水平且高于正常值，提示可能有残留病灶的存在;短期内迅速升高往往是疾病复发的前兆。

特别值得注意的是，肿瘤标志物检测阳性并不意谓着患有肿瘤，更不能做为肿瘤的确诊依据，其仅仅具有一定的提示性意义，一些常见良性疾病也会引起该类相应指标的增高。因此，要综合分析肿瘤标志物指标情况，通过影像学、病理学等诊断，才能最终明确所患疾病。

2 常见肿瘤标志物的临床意义

肿瘤标志物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外(血液，体液中)。现已发现的肿瘤标志物有40 多种。肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，根据生物化学和免疫学特性分为肿瘤抗原、酶类、激素类、多胺类、癌基因产物等。通常将肿瘤标志物分为三类，一是细胞标志，如激素受体、酶、生长因子;二是体液标志，如肿瘤细胞产生的胚胎抗原(AFP、CEA)、CA 系列抗原、激素等;三是肿瘤细胞诱导产生，如急性期反应蛋白等。本文主要简述常用13 种肿瘤标志物的临床意义:

2.1 肿瘤胚胎性抗原

(1)甲胎蛋白(AFP):AFP 是原发性肝癌最灵敏、最特异的肿瘤标志物，正常成人血清中含量为5.8 μg/L 以下［2］，血清AFP 大于500 μg/L 以上，应引起高度警惕。AFP 是单链多肽糖蛋白，在妊娠早期和胎儿血清中浓度很高，出生后6 个月～1 年可降至正常成人水平。AFP 由胚胎肝、卵黄囊和胃肠上皮细胞产生，成人的甲胎蛋白由肝脏产生。肝细胞癌、卵黄囊和胚胎性肿瘤及部分肝外肿瘤可重新合成甲胎蛋白。在成人，AFP 可以在大约80%的肝癌患者血清中升高［3］，在其它胃肠道肿瘤、胰腺癌或肺癌及肝硬化等患者中，也可出现不同程度的升高［4］。

(2)癌胚抗原(CEA):是诊断胃癌最有价值的指标［5］，存在于结肠癌及胚胎结肠粘膜上皮细胞的一种糖蛋白，由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成。通常在妊娠前6 个月内CEA 含量增高，出生后血清中含量很低，健康成年人血清中CEA 浓度小于2.5 μg/L。胃肠道肿瘤时，CEA反流入淋巴或血液而使血清CEA 升高。当CEA高于20 μg/L 时，则意味着可能有消化道肿瘤［6］。CEA 临床检测主要用于结肠直肠癌、胃癌、胰癌、肝细胞癌、肺癌，也可用于乳癌、甲状腺髓质癌、绒毛膜癌、卵巢癌、前列腺癌和骨癌，无早期诊断价值，可提示预后。

(3)胰胚胎抗原(POA):是一种糖蛋白，正常人群血清中小于7 U/mL。胰腺癌的POA 血清含量大于20 U/mL，阳性率为95%;胆管癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤也会使POA 升高，其阳性率不高，分别为70%、57.1%、28.0%。某些肝脏疾病和胰腺良性疾病也可升高。POA 与CA19-9、CA242 联合测定能提高胰腺癌诊断的特异性［7］。

2.2 肿瘤相关抗原(carcinomic antigen，CA)

(1)CA15-3:含量大于30 U/mL 有检测意义，该抗原器官与肿瘤特异性不强，乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌中指标均有升高。国内学者陶冀报道［8］:应用微粒子免疫萤光技术检测比较，CA15-3 虽非乳腺癌早期诊断的理想标志物，但其与肿瘤临床分期、淋巴结转移程度、远处转移关系密切，是乳腺癌预测术前转移、术后复发转移与评估预后的有效指标。

(2)CA125:正常人血清中小于35 U/mL。该抗原是女性生殖系统肿瘤标志物，卵巢癌和子宫内膜癌检测阳性率高，其次是乳腺癌、胰腺癌。CA125 升高还与肿瘤复发有关。该指标影响因素较多，妊娠早期，肝癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、肝炎、肝硬化也可使CA125 升高［9］。

(3)CA19-9:是一种糖脂，正常人血清中小于37 U/mL。该抗原对消化系统肿瘤的检测意义明显，85%～95%的胰腺癌患者该项指标较高。国内学者田满福采用全自动化学发光免疫分析法检测发现［10］，胰腺癌患者组CA19-9 显著高于对照组(P ＜0.01)，阳性率达100%。其次可指示胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌和肝癌。联合检测CEA 和AFP 可提高肿瘤诊断的准确性［11］。

(4)CA50:正常人血清浓度小于20 U/mL。CA50 是一种非特异性的广谱肿瘤标志物，与癌抗原CA19-9 有一定的交叉抗原性，主要用于胰腺癌、结肠/直肠癌、胃癌的辅助诊断，其中胰腺癌病人增高最明显［12］。易丹等人选择2007 年1 月-2008 年10 月湖南省人民医院250 名门诊及住院患者进行检测［13］，其中胰腺癌患者血清中的CA50 水平明显高于对照组，敏感度和特异性分别为52.7%和74.6%。

(5)CA242:是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，与CA50 一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。正常值＜20 U/mL，在临床上被用于消化道恶性肿瘤，尤其是胰腺癌、结直肠癌的诊断，敏感度和特异性分别为78.5%和81.6%。其特异性、诊断效率优于CA19-9、CA50，可避免CA50、CA19-9 易受肝功能及胆汁淤积的影响，而出现的假阳性［14］。其它肿瘤如:肝癌、食管癌、肺癌时，CA242 也有增高。

(6)CA724:是1981 年从乳腺癌肝转移病灶中提取的一种粘蛋白样的高分子量(＞106)糖蛋白，表面有多种不同的抗原位点，因此是一种广谱、非特异性的肿瘤标志物。正常值为6.3 U/mL，是胃癌的主要肿瘤标志物之一［15］，灵敏度和特异性分别为29.1%和94.7%。其它相关肿瘤，如胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等也有不同的检出率。良性疾病对CA724 影响较小。

(7)前列腺特异性抗原(PSA):是前列腺癌的特异性标志物，是一种丝氨酸蛋白酶，为糖蛋白，发现于前列液和精液提取物。正常男性PSA含量小于2.5 μg/L。该类指标中，还有FPSA(游离前列腺特异性抗原)、TPSA(总前列腺特异性抗原)、PSAD(前列腺特异性抗原密度)，临床意义与PSA 具有相关性。国内学者肖丽萍对经直肠前列腺穿刺活检诊断的128 例患者PSA、FPSA、FPSA/PSA 比值、PSAD 等计量资料分析表明［16］:前列腺癌和非前列腺癌患者四项指标都存在显著差异(P ＜0.01)，并提示PSA 是早期诊断前列腺癌的重要线索。但个别患者前列腺增生、前列腺炎、前列腺肥大对该类个别指标有一定影响。

2.3 其他肿瘤标记物

(1)神经元特异性烯醇化酶(NSE):血清NSE 是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，正常值一般为6.3 U/mL，可用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价和复发预报。主要指示肿瘤为小细胞肺癌。其次是肺腺癌、大细胞肺癌、神经系统癌。若发生溶血或者采血后停滞时间过长等，可使细胞破坏，也可导致NSE 升高。

(2)人细胞角蛋白21-1 片段(cyfra21-1):是细胞角蛋白19 的可溶性片段，正常值一般为6.3 U/mL，主要用于肿瘤标志物检测，对肺癌的诊断有较大意义，还有宫颈癌、食管癌。其它相关肿瘤，如膀胱癌、鼻咽癌、卵巢癌、胃肠道癌也有一定临床意义。在影响因素中，肝炎、胰腺炎、肺炎、前列腺增生也可有一定的升高。国内资料显示［17］:对肺癌、肺良性疾病患者和健康对照者的血清联合检测cyfra21-1 及NSE 水平，肺癌患者两项指标水平明显升高(P ＜0.05)，其灵敏度与病理类型、淋巴结转移有关，且灵敏度可上升为72.9%。

(3)鳞状上皮细胞癌抗原(SCC-Ag):它是从宫颈鳞状细胞癌组织中提纯的一种抗原，属于丝氨酸蛋白酶抑制物，它不是单一物质，至少有2 个同源性非常高的基因，其抗原分为SCCAg1 和SCCgA2，正常值一般为6.3 U/mL，主要用于宫颈鳞癌。用于相关肿瘤检测有:肺鳞癌、头颈部鳞癌、食管癌以及外阴部鳞状细胞癌等。肝炎、肝硬化、结核病患者中SCCA 值有所升高。

国内学者闫丽隽检测子宫颈鳞状细胞癌和正常子宫颈组织中SCCA1 和SCCA2 mRNA 水平［18］，其中SCCA2 mRNA 的表达在子宫颈鳞状细胞癌为高(P ＜0.01)，而SCCA1 mRNA 则无统计学差异，且提示SCCA2 mRNA 可能对子宫颈鳞状细胞癌临床分期、淋巴结转移提供判断信息。

表1 为常见恶性肿瘤与主要肿瘤标志物的指示关系。

表1 常见恶性肿瘤与主要肿瘤标志物的指示关系

3 前景预期

肿瘤标志物作为肿瘤诊断的一种科学方法，越来越受到广泛关注。利用分子生物学研究方法，探讨肿瘤细胞受体、大分子与代谢产物的结构功能与作用机理，给破解肿瘤细胞的生长与繁殖、发展肿瘤标志物检测技术将带来新的突破与发展前景。

(1)从产业发展角度，肿瘤标志物研究借助于现代科技免疫检测技术，通过临床与实验流行病学研究，逐步形成了人类肿瘤诊断检测技术的一项辅助方法。考虑到体液取样的简捷与安全性，以及肿瘤的健康危害性，使其广泛应用于临床。但由于从事肿瘤标志物开发与运营的产业存在小、少、散的现状，国内大型国有生物企业较少涉足肿瘤标志物市场，主要是民营生物技术企业运作，法国、日本等生物技术企业试剂产品被国内学者临床应用，在科技研发、临床实践等领域困难较多，但肿瘤标志物检测技术发展空间较大，需要技术创新应用与产业发展。

(2)从联合检测角度，由于在肿瘤发生与发展过程中，存在组织多态性，遗传基因不稳定性，且易发生变异等情况，同一种肿瘤，其标志物也可能有所不同;而不同的发展时期，其标志物也有可能发生改变;肿瘤标志物器官特异性较差，大部分存在于一种以上的肿瘤中，因此，联合检测用以提高敏感度和特异性，成为临床实践的一大热点。同时，研究广谱、多肿瘤和特异性的肿瘤标志物是当前肿瘤标志物应用的发展方向，它是寻找理想的肿瘤标志物的一种有效途径。此外，研究体内外环境对肿瘤标志物检测的影响，主要是肿瘤标志物靶器官的非肿瘤疾病、检测试剂稳定性、标志物污染等影响，提高敏感性、特异性和准确性，也具有重要的临床意义。

(3)从检测技术角度，研究重点宜放在早期诊断、健康筛查与疗效预后评价，使其具有前瞻性和实用性。近年来，生物检测技术发展迅速，将生物检测技术与微电子、微机械、化学物理技术、计算机技术融为一体，多种肿瘤标志物联合检测、平板包被技术等都简化了检测方法，也提高了检出率。徐志宁等报道应用蛋白芯片法将肝癌肿瘤标志物联合测定，其灵敏度和特异性可分别提高到92.5%和92%［19］。因此，建立科学、简便、快速、准确的检测方法，仍是肿瘤标志物检测技术的发展取向。

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