芪参益气滴丸治疗慢性心力衰竭的疗效及安全性系统评价*

2013-11-12裴英豪朱翠玲朱明军闫奎坡陈晓旭

中国中医急症 2013年9期

裴英豪朱翠玲朱明军闫奎坡陈晓旭

（河南中医学院第一附属医院，河南郑州 450000）

慢性心力衰竭（CHF）是内科常见进展性危重病，是心脏病的终末阶段，占心脏病住院患者的20%，死亡率站住院患者的40%，严重地危害着人类的生命和健康［1］。近年来对CHF 开展了心脏再同步治疗、心脏移植使其死亡率明显下降［2］，但由于条件所限，药物治疗仍占主导地位，单纯应用西药治疗CHF，对于病程较长、老年患者，西药敏感性下降，且易产生低血压、心律失常、利尿剂抵抗、电解质紊乱等副作用，虽然能减轻患者的症状，但不能降低死亡率。中医药治疗慢性充血性心衰有独特的优势，在控制疾病恶化、消除症状、改善心功能等方面取得了较好的疗效。多项临床研究发现［3］芪参益气滴丸是治疗CHF的有效中成药，但尚未有相关的系统评价。现有芪参益气滴丸治疗CHF的系统评价主要以RCT 为主要对象。本研究拟通过严格文献纳入，系统评价芪参益气滴丸治疗CHF的有效性和安全性，为临床应用、研究提供较为可靠的参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型为临床随机对照试验。（2）研究对象符合CHF 诊断标准，NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的CHF 患者，原发病包括冠心病、风湿性心脏病、扩张型心肌病、高血压性心脏病、肺源性心脏病等。（3）干预措施。治疗组符合现代心力衰竭治疗指南的西药常规治疗［4］（包括利尿剂、ACEI 或ARB、β 受体阻滞剂、洋地黄制剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类等），同时加用芪参益气滴丸；对照组仅用西药常规治疗。

1.2 排除标准以急性左心衰、急性心肌梗死、肺源性心脏病、严重肾功能不全、多种中药制剂联合应用等的CHF 为主要对象的临床研究文献；动物实验和机制研究、个案及经验报道、综述；试验设计不严谨、统计方法不恰当的文献。

1.3 评价指标 NYHA 心功能分级、心脏彩超（EF、LVESD、LVEDD）、脑钠肽（BNP）、6分钟步行试验（6MWT）。安全性指标：血常规、肝功、肾功能、不良反应或不良事件。

1.4 检索策略电子检索：中文数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI，1979年1月至2012年12月）、中文科技期刊全文数据库（VIP，1989年1月至2012年12月）、检索词为芪参益气滴丸、心力衰竭、心功能不全等。

1.5 文献筛选由两名研究者分别独立检索文献，并阅读文题及摘要，对符合纳入/排除标准的文献进行全文检索及评价，意见不一致时请教专家，讨论决定。

1.6 质量评价本文采用Jadad 评分量表评价研究的内在真实性。Jadad 评分量表由随机化、盲法、随访3部分组成，每部分按标准划分为0～2 分，总积分为0～5分。0～2 分为低质量研究，3～5 分为高质量研究。同时对分配隐藏进行评价。由两人独立完成，通过讨论或根据第3 位研究人员意见解决分歧。评价内容包括以下4 点。（1）随机序列产生。恰当：计算机产生的随机数字或类似方法，记2 分。不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法，记1 分。不恰当：采用交替分配的方法如单双号，记0 分。（2）随机化隐藏程度的等级评价。分配方案隐藏是指研究人员和患者在患者被纳入前均不知其将被分配到何组（治疗组或对照组）接受治疗。（3）盲法研究。方法具体而正确的双盲2 分，单盲1 分，试验提及采用盲法，但方法不恰当记1 分，未提和未使用记0 分。（4）退出及失访。对退出与失访的病例数和退出的理由进行了详细描述记1 分；未提到退出及失访的，记0 分。

1.7 资料提取同样两名研究人员根据制定的资料提取表格，独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取。各个试验提取的资料主要包括两个方面。（1）研究特征。题目、研究者的姓名、出版时间及刊物等。（2）研究设计。是否为随机对照试验、随机分配的具体方法、隐藏方法、是否采用盲法等；受试者特征包括样本量、年龄、性别比例；治疗措施特征包括治疗组使用的药物名称、剂量和疗程、给药途径，对照组使用的药物及剂量。临床结果包括临床总疗效、肝功能、肾功能、电解质、不良反应等。缺乏的数据与作者联系以补充完善（不能完善者予排除）。

1.8 数据分析采用RevMan 5.2 软件进行数据分析，计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用均数差（MD），两者均以95%CI 表示。采用χ2检验分析统计学异质性，检验水平设定为α=0.1。无临床异质性（P＞0.1 或I2＜50%），测量结果采用固定效应模型进行Meta 分析，检验结果在森林图中列出。

2 结果

2.1 检索结果初检出文献136 篇，阅读文题及摘要后排除重复文献及符合排除标准文献50 篇，进一步阅读剩余86 篇文献全文，排除对照不符合要求文献4篇、自身前后对照文献5 篇、用药不符合纳入标准文献16 篇，最终纳入8 篇RCT［5-12］，均为中文文献。

2.2 纳入研究的基本情况（1）患者情况。8个RCT共纳入948例患者，其中男性520例，女性428例。年龄43～82岁，其中3 篇未提及。病程1～24年，仅有5篇文献提及。纳入患者NYHA 心功能分级均为Ⅱ～Ⅳ级，其中NYHA 心功能Ⅱ级92例（9.70%），Ⅲ级322例（33.96%），Ⅳ级196例（20.67%）。（2）干预措施。8 篇RCT 均采用芪参益气滴丸为中医药干预手段，治疗剂量均为0.5 g，每日3次，具体疗程见表1。（3）结局指标。8 篇RCT 中，8 篇采用了心功能分级（NYHA），心脏彩超指标多采用左室舒张末期内径（LVDD）、射血分数（EF）、左室每搏输出量（SV）、每分输出量（CO）、心脏指数（CI）、二尖瓣血流舒张早期流速/心房收缩期流速（E/A 比值）、左室收缩末期内径（LVSD）等。考虑指标的不同临床意义，本系统评价选择：心功能分级（NYHA）、EF 值8 篇［6-13］，LVEDD 评价文献6 篇［6-10，12］，LVESD 评价文献3 篇［7，10，12］，以反映心衰患者心功能情况。此外，选取脑利钠肽（BNP）评价文献4 篇［6，9-11］，6分钟步行试验（6MWT）3 篇［5，11-12］。

2.3 文献质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.4 疗效评价

2.4.1 心功能分级治疗效果共纳入8个研究，各研究结果间无统计学异质性（P=0.98，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，芪参益气滴丸可显著改善患者症状，提高临床综合疗效［RR=1.16，95% CI（1.10，1.22），P＜0.00001］（见图1）。

图1

2.4.2 射血分数（EF）共纳入8个研究，各研究结果间无统计学异质性（P＜0.00001，I2=93%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，两组差异有统计学意义，芪参益气滴丸有改善心衰患者心功能，增加左室射血分数的作用［MD=7.76，95%CI（7.47，8.05），P＜0.00001］（见图2）。

图2

2.4.3 左室舒张末内径共纳入6个研究，各研究间无统计学异质性（P=0.001，I2=76%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，联合西药常规治疗对左室舒张末内径（LVEDD）的减小有较为明显的正性作用［MD=-2.60，95% CI（-4.34，-1.76），P=0.0006］（见图3）。

图3

2.4.4 左室收缩末内径共纳入3个研究，各研究间无统计学异质性（P=0.81，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，芪参益气滴丸联合西药常规治疗对左室舒张末内径的减小有较为明显的正性作用［MD=-2.31，95%CI（-3.34，-1.27），P＜0.0001］（见图4）。

图4

2.4.5 脑钠肽共纳入4个研究，各研究结果间无统计学异质性（P=0.26，I2=27%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，芪参益气滴丸联合西药常规治疗有降低患者BNP的作用，两组差异有统计学意义［MD=-98.49，95%CI（-103，-93.97），P＜0.00001］（见图5）。

图5

2.4.6 6MWT 共纳入3 项研究，各研究结果统计学同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，参附注射液联合西药常规治疗有提高患者六分钟步行距离，两组差异有统计学意义［MD=96.43，95%CI（89.56，103.29），P＜0.00001］（见图6）。

图6

2.5 不良反应/不良事件/副作用 8 篇文献报道未见明显不良反应，7 篇未提及安全性及不良反应，1 篇文献对不良事件进行描述（烦躁2例），1 篇文献提到无副作用。

3 讨论

CHF 是心脏疾病常见的临床综合征。是各类心脏疾病发展到终末阶段所致，也是大多数心血管疾病的最终归宿，其患病率、病死率随着心血管疾病发病率的逐年升高而不断增加。芪参益气滴丸是由黄芪、丹参、三七、降香经科学配伍，提取有效化学成分精制而成的现代中药滴丸剂型，方中重用补气之圣药黄芪，以固表益气、利尿、脱毒，可以全面改善心功能。降香具有行气活血之功，现在研究［13］还表明其具有抗血栓、降压、调脂的作用。丹参除具有传统的活血调经、祛瘀止痛、养心安神之功效外，近年来对还发现［14］其有抗氧化、抗菌、抗炎、降低血液黏度、抑制凝血、促进纤溶、抑制血小板聚集、延长血栓形成及促进血栓溶解作用。作为丹参主要活性成分之一的丹参酮ⅡA，研究发现［15］其具有改善冠状动脉血循环、修复血管内皮细胞、抗动脉粥样硬化形成作用。现代研究三七［16］具有抗血栓、抗炎、抗衰老、抗氧化等作用。诸药联用，既可以利尿、扩血管、强心以治标，又可以抑制神经内分泌系统过度激活，减少心室重构以治本，既能缓解心衰症状，又能改善慢性心衰患者的长期预后。本文结果显示，芪参益气滴丸能提高CHF 患者的临床疗效，改善心功能及预后，且无明显不良反应，是治疗CHF 有效、安全的辅助用药，具有广阔的应用前景。

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