替比夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效比较

徐 勇

(通城县人民医院感染科，湖北通城437400)

在我国引起肝硬化最常见的病因是乙型肝炎，每年约有30万人死于与乙型肝炎有关的肝脏疾病［1］。在其治疗中抗病毒治疗是关键。由于失代偿乙型肝炎肝硬化患者临床上病情复杂，要求长期抗病毒治疗，所需费用较高，因此选用合理的治疗方案至关重要。替比夫定具有快速、强效抗病毒作用，可以阻止病程进展，改善肝功能，延长患者生存期［2］，但长期用药可发生病毒耐药变异致使治疗失败。阿德福韦酯对乙肝病毒有较强的抑制作用，尤其对替比夫定耐药变异株亦可良好抑制，最新的慢性乙型肝炎防治指南均指出对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应选择耐药基因屏障较高的抗病毒药物，如恩替卡韦、替诺福韦，或选择联合抗病毒治疗［3］。为此我们比较了替比夫定与阿德福韦酯初始联合与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者48周的临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月至2011年7月通城县人民医院收治的乙型肝炎肝硬化患者86例，既往均无抗病毒治疗史，入选患者符合:①乙型肝炎的诊断符合《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准［4］。②肝硬化的诊断根据影像学或组织学进行评估。③肝功能失代偿或出现门静脉高压的并发症如腹水、上消化道出血或肝性脑病。排除合并肝癌及缺血性心脏病、肾脏病及糖尿病的病例。

1.2 方法

将符合标准的86例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分成联合用药组和单独用药组，每组43例。联合用药组采用替比夫定(LDT，北京诺华制药有限公司生产)600mg，1次/d，联合阿德福韦酯(ADV，江苏正大天晴药业股份有限公司生产)10 mg，1次/d;单用药组采用恩替卡韦(ETV，中美上海施贵宝制药有限公司)0.5mg/次，1次/d，疗程均为48周。

1.3 观察指标

根据病情每l～3月检测失代偿期肝硬化患者肝功能、肾功能、甲胎蛋白、HBV DNA载量，HBV血清学标志物、凝血酶原时间(PT)、病毒学突破、病毒学变异、肝脏超声波或CT检查，并在每次随访时作详细的体格检查。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0软件包对数据进行统计学处理，计量数据以(s)表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

43例LDT+ADV初始联合治疗组在1年随访中，3例接受肝移植治疗，1例死亡，39例至观察结束，平均年龄(48.7±9.3)岁，其中男21例，女18例。43例ETV单药治疗组在1年治疗中，2例接受肝移植，3例死亡，38例至观察结束，平均年龄(50.1±9.2)岁，其中男23例，女15例。两组患者的性别、年龄差异无统计学意义，其基线特征见表1。

表1 两组的初始特征［s，n(%)］

表1 两组的初始特征［s，n(%)］

ADV+LDT ETV例 数39 38 HBeAg阳性 21(53.85)19(50.00)ALT(U/L)98.9±19.6 99.2±18.8 TBIL(μmol/L)51.2±8.1 49.7±6.4 ALB(g/L)29.4±0.8 29.2±0.7 PT(S)16.4±2.4 16.7±2.0 CTP评分 8.5±1.8 8.3±2.2 MELD评分 13.9±3.9 13.0±6.5腹水 15(38.46)16(42.10)肝性脑病 6(15.38)5(13.16)上消化道出血 6(15.38)6(15.79)

2.2 失代偿期肝硬化患者抗病毒疗效比较

两组抗病毒治疗后病毒学、血清学应答和ALT复常率见表2。上述指标除HBeAg血清学转换在48周比较 P＜0.05，其余P均 ＞0.05，差别无统计学意义。见表2。

表2 两组病毒学和血清学变化［n(%)］

2.3 失代偿期肝硬化患者肝功能指标的变化

治疗前两组病例肝功能指标和Child－Pugh评分、MELD评分比较无统计学差异(P均＞0.05)，两组在治疗后第24周、48周时，肝功能指标和Child－Pugh评分、MELD评分均明显好转，评分相当，差异有统计学意义;联合用药组完成48周治疗的患者CTP评分与MELD基线相比较下降2分以上有26例(66.7%)，29例(74.3%)在随访结束时CTP评分为A级(5分或6分)。单用药组完成48周治疗后CTP评分与基线相比较下降2分以上有25例(65.8%)，32例(71.1%)CTP评分为A级(5分或6分)。见表3。

表3 两组治疗前后肝功能指标及评分比较(s)

表3 两组治疗前后肝功能指标及评分比较(s)

与治疗前比较，*P＜0.05

ADV+LDT ETV例 数39 38 ALB(g/L)治疗前 29.4±0.8 29.2±0.7治疗24周 30.6±0.8* 30.7±0.6*治疗48周 32.5±0.7* 32.4±1.1*TBIL(μmol/L)治疗前 51.2±8.1 49.7±6.4治疗24周 34.5±8.0* 33.5±7.2*治疗48周 28.2±7.8* 27.8±7.5*ALT(U/L)治疗前 98.9±19.6 99.2±18.8治疗24周 62.4±21.5* 60.8±19.0*治疗48周 56.6±18.5* 54.1±15.4*PT(s)治疗前 16.4±2.4 16.7±2.0治疗24周 15.0±1.9* 14.8±2.0*治疗48周 13.1±1.7* 13.3±1.9*CTP(评分)治疗前 8.5±1.8 8.3±2.2治疗24周 7.1±1.9* 7.0±2.4*治疗48周 6.6±2.0* 6.6±2.4*MELD评分治疗前 13.9±3.9 13.0±6.5治疗24周 10.6±4.3* 10.4±4.9*治疗48周 9.4±2.6* 9.3±3.0*

2.4 两组不良反应和生存率比较

在LDT和ADV初始联合和ETV单药治疗过程中均未发现有肌酐和尿素氮超过正常值上限的病例，LAM和ADV初始联合治疗组累计死亡或肝移植率为6.98%(3/43)，1例死于上消化道出血，1例死于肝性脑病，l例死于继发性细菌感染。ETV单药组累计死亡或肝移植发生率为11.63%(5/43)，1例死于上消化道出血，l例死于继发性细菌感染，1例死于肝肾综合征。

3 讨论

本文研究表明，LDT和ADV初始联合和ETV单药治疗均能明显改善失代偿期肝硬化患者的肝脏功能。治疗后肝功能指标显示:LAM和ADV初始联合或ETV抗病毒治疗24周后ALB均明显上升，TBil与ALT明显下降，PT(s)明显缩短，CTP评分和MELD评分均明显下降。联合用药组且完成48周治疗的患者CTP评分与MELD基线相比较下降 2分以上有 26例(66.7%)，29例(74.3%)在随访结束时CTP评分为A级(5分或6分)。单用药组完成48周治疗后CTP评分与基线相比较下降2分以上有25例(65.8%)，32例(7I.1%)CTP评分为A级(5分或6分)，表明对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者选择合适的抗病毒治疗非常重要。两组病毒学指标显示:治疗24周时，LDT和ADV初始联合组HBV DNA转阴率为51.3%，ETV单用药组转阴率为60.5%。治疗48周时，LDT和ADV初始联合组HBV DNA转阴率为87.2%，ETV单用药组转阴率为89.5%，表明无论是LDT与ADV初始联合治疗，还是ETV单药治疗均能较好地抑制病毒复制，延缓疾病的进展［5］。HBeAg血清学转换率显示:治疗24周时LDT和ADV初始联合组为28.6%，ETV单用药组为26.3%。治疗48周时，LDT和ADV初始联合组为42.9%，ETV单用药组为31.6%，P＜0.05。LDT+ADV组HBV DNA转阴率高于单用ETV组，这可能是失代偿期肝硬化患者由于存在反复的免疫清除，造成HBeAg减少。两组在治疗时耐药率低，且ADV+LDT组HBeAg血清学转换率高于单药治疗，是失代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗较好的选择。

在本次研究中，我们所获得研究数据显示两种治疗方法在2年的时间内均能明显抑制HBV复制改善肝功各项指标，降低病死率，从而为临床应用提供了一定的理论依据，说明替比夫定联合阿德福韦酯有快速强效的病毒抑制作用，最近李丽等［6］报道替比夫定联合阿福韦酯可以提高患者生存率，延缓病情进展。利用替比夫定和阿德福韦酯优势互补，既迅速而显著抑制患者血清HBVDNA至检测水平以下，又能持续抑制HBV－DNA复制，改善肝功能而又降低了变异率，安全性好，这两种药物联合治疗失代偿期肝硬化目前国内报道很少，此外值得注意的是最近Lange等［7］报道16例乙肝肝硬化和慢性乙型肝炎患者接受ETV治疗，其中有5例在治疗4～240 d发生了乳酸酸中毒，并导致肝功能恶化，1例死亡，4例在停用ETV后恢复。虽然该项研究病例较少，但在ETV治疗失代偿期肝硬化的进程中一定要加强这方面的检测，尽早发现问题并及时纠正。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者生存期已经有限，应当尽快进行抗病毒治疗，在临床上多积累替比夫定联合阿德福韦酯联合治疗失代偿期乙肝肝硬化及与恩替卡韦治疗方面的资料是十分有必要，我们将进一步完善研究方案，积累更多的循证医学证据，指导临床实践。

［1］庄辉.病毒性肝炎的流行病学［J］.中国计划免疫，2004，10(3):180

［2］Amarapukar DN.Telbivudine:a new treatment for chronic hepatitis B［J］.World J Gastroenterol，2007，13(46):6150

［3］European association for the study of the liver.EASL Clinical Practice Guidelines management of chronic hepatitis B［J］.Gastroenterol Clin Biol，2009，50(1):227

［4］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会联合制定.慢性乙型肝炎防治指南［J］.肝脏，2005，10(4):348

［5］Dienstag JL，GoldRD，Heathcote EJ，et al.Histological outcome during long－term lamivudine therapy［J］.Gastroenterology，2003，124(1):105

［6］李丽，戴玮玮.替比夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究［J］.中国基层医药，2012，19(4):485

［7］Lange CM，Bojunga J，Hofmann WP，et al.Severe lactic acidosisduring treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patientswith impaired liver［J］.Hepatology，2009，50(6):2001