消癌平注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察Δ

方 欢，王 静，潘春峰，郭水根，储德节，张 军(.复旦大学附属金山医院，上海 200540;2.上海市第八人民医院，上海 200235)

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其生物学特性十分复杂，恶性程度高，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%［1］，2/3的NSCLC患者在确诊时已为不能手术切除的Ⅲb或Ⅳ期［2］。近10余年NSCLC的主要治疗模式还是多学科的综合治疗，虽然这些治疗都获得了长足的进步，但是绝大多数患者仍不能获得治愈。以铂类为基础联合第3代化疗药的联合用药方案已成为目前治疗晚期NSCLC的标准一线方案［3-5］。虽然三联方案化疗已经被证明比二联方案化疗更加有效，但其毒性也较高，因此应用三联方案治疗晚期NSCLC的报道还较少［6］。目前，在NSCLC二联化疗基础上加用1种具有抗肿瘤作用、可提高机体免疫功能的中成药成为临床上普遍采用的方案，也是NSCLC临床治疗研究的热点，比如目前研究较多的在吉西他滨+顺铂(GP)方案基础上加用复方苦参注射液、艾迪注射液、华蟾素注射液等［7-9］，经临床对照研究表明均比单用GP方案有更好的疗效、更少的化疗不良反应。为进一步拓宽NSCLC患者化疗过程中使用抗肿瘤中成药的选择范围，本文拟在GP方案的基础加用中药注射剂消癌平注射液，对该方案近期临床疗效、生存质量和不良反应进行评价，并进行生存分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

经病理确诊的Ⅲb和Ⅳ期NSCLC患者;Kamofsky评分＞70分;前次化疗结束至本方案治疗开始时间＞28 d，并且此前的化疗不良反应完全恢复;治疗前患者血常规和肝、肾功能正常;预计生存期＞3个月;有可评价疗效的肿瘤观察指标，无脑转移;自愿签署知情同意书。

1.2 排除标准

排除标准:仅有不可测量的病灶，如胸、腹腔积液或骨转移等;无自知力的脑转移患者;合并严重感染者;同时患有第2原发性恶性肿瘤且未治愈者;复治患者既往化疗时曾用过吉西他滨或顺铂等药物;精神病患者。

1.3 一般资料

资料来源于2010年1月—2011年7月复旦大学附属金山医院呼吸科住院的晚期NSCLC患者共86例，病理诊断为Ⅲb～Ⅳ期，其中男性患者56例，女性患者30例;年龄41～86岁;NSCLC患者包括腺癌55例，鳞癌28例，大细胞癌3例。将86例患者以随机抽样法分为GP组和GP+消癌平注射液组。2组患者的性别、年龄、病理类型、临床分期及转移情况分布平衡，均具有同质可比性。

1.4 给药方案

GP组给予吉西他滨(规格为0.2 g，江苏豪森药业股份有限公司生产)1 次 1 000 mg·m－2，静脉滴注，d1、8;顺铂(规格为20 mg，齐鲁制药有限公司生产)1次 30 mg·m－2，静脉滴注，d1～3，21 d为1个疗程，3个疗程后进行评价，为消除心理因素的作用GP组每日给予0.9%氯化钠注射液肌内注射，1次2 mL，1日2次，d1～8(已经通过医院伦理委员会的审核和批准)。GP+消癌平注射液组同样给予吉西他滨1次1 000 mg·m－2，d1、8;顺铂 30 mg·m－2，d1～3;同时每日给予消癌平注射液(规格为2 mL，通化神源药业有限公司生产)1次2 mL，肌内注射，1日2次，d1～8，同样3个疗程后进行评价。其他采用对症支持治疗，给药后观察患者疗效、生存时间及不良反应等。

1.5 疗效评价标准

按WHO实体瘤客观疗效评价通用标准，分为完全缓解(CR):即所有可见病变完全消失并至少维持4周以上;部分缓解(PR):即肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上;稳定(SD):即肿瘤病灶两径乘积缩小＜25%;进展(PD):即肿瘤病灶两径乘积增大＞25%，或出现新病灶。有效率(RR)以CR+PR计算。

1.6 不良反应评价

按WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒性分级标准评价，分为0～Ⅳ级，主要观察血液和消化道毒性。

1.7 生活质量评价

化疗前及末次化疗后3周采用肺癌症状量表观察者量表(LCSS)，从食欲减退、乏力、咳嗽、呼吸困难、咳血及疼痛6个方面进行评分，100分为无症状，75分为轻度，50分为中度，25分为明显，0分为严重。

1.8 生存分析

采用Kaplan-Meier法和寿命表法，生存随访截止期限为2012年6月，生存期计算为自治疗日开始至死亡或末次随访日止，前者为阳性数据，后者为截尾数据。

1.9 统计学处理

疗效和不良反应发生率组间比较采用χ2检验。LCSS评分以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验。以Kaplan-Meier法计算2组治疗方案中位生存期，以寿命表法分别计算2组治疗方案1年和1年半生存率，生存率组间比较采用Wilcoxon检验。全部数据均采用PASW Statistics统计软件(即SPSS 18.0)进行分析处理，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较

2组均无CR病例。GP组PR患者18例，占41.9%;SD患者18例，占41.9%;PD患者7例，占16.3%。GP+消癌平注射液组PR患者23例，占53.5%;SD患者18例，占41.9%;PD患者2例，占4.7%。GP组和GP+消癌平注射液组的中位生存期分别为14、16个月，无病生存期分别为7.8、9.0个月，1年生存率分别为34.9%、37.2%，1年半生存率分别为16.3%、18.6%，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 2组患者疗效比较Tab1 Clinical efficacy of two groups

2.2 2组患者治疗后不良反应比较

2组化疗后主要的严重不良反应均是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，包括白细胞计数减少、血小板计数减少和血红蛋白减少;其次为恶心、呕吐等消化道症状。GP组Ⅲ～Ⅳ度白细胞计数减少率为48.8%，血小板计数减少率为37.2%，血红蛋白减少率为39.5%;GP+消癌平注射液组相关指标分别为16.3%、18.6%、20.9%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐发生率方面，GP组为23.3%，GP+消癌平注射液组为7.0%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗后不良反应比较［例(%)］Tab2 Adverse drug reactions of two groups［cases(%)］

2.3 2组患者生活质量和症状评分的变化

LCSS表评分表明，GP组患者治疗前后呼吸困难、咳血症状比较，差异无统计学意义;而GP组+消癌平注射液组所有症状均有改善，且与治疗前比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 2组患者治疗前后LCSS表评分比较()Tab 3 LCSS scores in two groups before and after chemotherapy()

表3 2组患者治疗前后LCSS表评分比较()Tab 3 LCSS scores in two groups before and after chemotherapy()

3 讨论

3.1 中西药结合化疗有着良好的前景

化疗药在杀伤肿瘤细胞的同时，对机体正常细胞也有一定杀伤，联合化疗引起免疫功能及体质下降，影响患者生存质量，部分患者甚至不能耐受化疗引起的不良反应，不能顺利完成化疗而失去治疗机会。资料表明，在所有肺癌患者中，超过40%的患者为年龄在70岁以上的老年患者，老年人相对体质和免疫功能低下，而且并发症较多，对于化疗药的耐受性更差［4］。因此，寻找一种增强化疗疗效、提高患者生存质量，同时又减少不良反应的方案，是目前肿瘤化疗的方向［10，11］。中药在减轻化疗不良反应、延长患者生存期、改善患者生存质量等方面显示出较大的优势，许多研究都显示中药具有杀伤肿瘤细胞、消除或缓解化疗造成的骨髓抑制和肝肾损害、提高机体免疫功能等作用［2，7-9］，因此中西药结合进行化疗有着良好的前景［12，13］。

3.2 消癌平注射液的抗肿瘤机制及优势

消癌平注射液是近年来临床应用较广的抗肿瘤中成药，主要是从中药乌骨藤中提取的有效抗肿瘤成分。古人用乌骨藤治疗痨病、关节病，云南当地民间用其治疗肿瘤。研究表明乌骨藤提取物主要成分为具有抗肿瘤作用的多糖、皂苷和生物碱，另外可能含有生长抑素，众多研究表明消癌平注射液能干扰肿瘤细胞的核酸合成，抑制肿瘤细胞生长，被广泛用于各种恶性肿瘤的治疗［12，13］。此外也有研究表明除直接抑制肿瘤细胞增殖外，还能减少多种促肿瘤细胞生长的激素和细胞因子的释放，抑制肿瘤血管的生成和诱导肿瘤细胞凋亡。临床研究证明消癌平注射液对消化道、肺部肿瘤有抑制和杀伤作用，能增加机体免疫功能、增加放化疗的敏感性，并且由于其具有消炎、平喘作用，而原发性支气管肺癌引起压迫或阻塞时常有呼吸困难、气短、喘息和继发性感染，因此消癌平注射液理论上相对于其他抗肿瘤中药注射剂更适合于呼吸系统肿瘤患者，并且消癌平注射液价格较便宜，长期使用不会给患者带来过重的经济压力，因此目前是较为理想和经济的抗肿瘤中成药。

3.3 大样本的临床治疗结果及评价

目前缺乏二联化疗基础上加用消癌平注射液后对NSCLC患者的疗效、不良反应、生存质量和生存率的临床评价资料，据文献检索，目前在核心杂志上已经发表的关于消癌平注射液治疗晚期NSCLC的报道很少，并且例数不多，没有提供患者生存质量分析资料。因此本研究拟对NSCLC患者在GP方案基础上加用消癌平注射液后进行全面系统的评价。本研究共纳入86例NSCLC患者，样本数相对以往研究更多，结果表明:(1)2组患者中位生存期、1年和1年半生存率比较，差异无统计学意义;(2)在GP基础上联合使用消癌平注射液的三联方案对减少NSCLC患者化疗不良反应有良好的疗效，如Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制(白细胞、血红蛋白和血小板计数减少发生率降低)和恶心、呕吐等均比单用GP方案得到了显著改善;(3)此外三联方案还能显著改善患者的生存质量，LCSS评分中所有6项评价指标均有大幅度的改善，而单用GP方案组治疗前后患者呼吸困难和咳血的评分改善不明显。

本研究结果和近期已发表的关于消癌平注射液辅助治疗NSCLC的研究结果［14，15］相类似，均表明消癌平注射液联合化疗能改善患者化疗后的生存质量、免疫功能和不良反应。三联治疗方案相对于单用GP方案，并不能显著提高患者的生存率，这可能和2组均为不能手术的Ⅲb和Ⅳ期晚期NSCLC患者有关，进一步的研究可以对早期NSCLC患者使用消癌平注射液的临床疗效进行评价。

总之，消癌平注射液作为GP方案的辅助用药，能够减轻化疗的不良反应、改善患者身体机能，相对于单用GP方案更加适合于晚期NSCLC患者，值得临床推广应用。

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