7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

刘 娥

(荆楚理工学院化工与药学院,湖北 荆门 448000)

作者简介：刘娥(1980-),女，湖北广水人，讲师，研究方向：化学药物的合成，E-mail：liue2011@126.com。

doi

：10.3969/j.issn.1672-5425.2013.12.010

7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

刘 娥

(荆楚理工学院化工与药学院,湖北 荆门 448000)

以6-氨基-3-吡啶甲酸为起始原料，经过酯化反应、环合反应、还原反应得到7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶，总收率为42%。

7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶；6-氨基-3-吡啶甲酸；合成

咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物是一类具有广泛用途的含氮稠杂环化合物。许多药物结构中因引入了咪唑并[1,2-a]吡啶而具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗炎等[1]，咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物因此受到药物化学家们的关注，咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的分子设计、合成及活性检测也成为研究热点[2，3]。

作者在相关文献的基础上，设计合成了7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)，以期能为下一步药物的分子设计及药理实验奠定基础。

7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成路线如图1所示。

(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅰ)图1 7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成路线Fig.1 Synthetic route of imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为化学纯。

YRT-3型熔点仪(温度计未校正)，天津天大天发科技有限公司；RE-5298型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；DPX-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Agilent 1100型液相色谱仪。

1.2 方法

1.2.1 6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ)的合成

（五）职能拓展，能力素质要求高。调整改革后的省军区系统，在保留国防动员、兵员征集、国防教育、国防设施保护、双拥工作主要职能的基础上，又拓展了军民融合协调和老干部服务管理保障两项职能，职能任务更加宽泛，特别是省军区融入战区作战指挥链后，统筹协调军地力量参与信息化条件下联合作战，面向三军搞好动员保障，组织指挥后备力量遂行应急应战等任务更加繁重。这就要求省军区系统广大官兵，既要懂平时动员建设、又要懂战时联合指挥，既要会抓部队管理、又要善于沟通协调，既要熟悉陆军部队、又要了解其他军种，既要精通军事业务、又要知晓地方经济。

在500 mL三颈烧瓶中依次加入6-氨基-3-吡啶甲酸(10 g，72.5 mmol)和甲醇100 mL，缓慢滴加二氯亚砜(34.2 g，0.29 mol)，温度控制在0 ℃。滴完后将混合物加热至80 ℃搅拌5 h。反应停止后冷却至室温，将混合物浓缩，将残余物倾入冰水中，在搅拌下加入碳酸钠(7.6 g，0.072 mol)。收集固体，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取液相，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余物在真空下干燥，得到黄色固体6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ)。

1.2.2 7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ)的合成

在500 mL三颈烧瓶中依次加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(21 g，0.11 mol)、浓盐酸5 mL和水200 mL，将混合物在80 ℃下加热1 h，冷却至室温，备用。另取一烧瓶，加入6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(10.9 g，0.072 mol)和碳酸氢钠(9.07 g，0.11 mol)、甲醇100 mL、水34 mL，保持温度在0 ℃下加入准备好的混合溶液。将反应混合物加热至50 ℃过夜，浓缩，过柱(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)，得到黄色固体7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ)。

1.2.3 7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)的合成

在-50 ℃下向化合物Ⅲ(4 g，22.7 mmol)的无水四氢呋喃(250 mL)溶液中缓慢滴加(滴加时间超过30 min)LiAlH4(1.3 g，34.1 mmol)。将反应混合物在-50 ℃下搅拌1 h，然后加入NaOH(50 mL，15%)终止反应，-30～0 ℃下保持30 min。将混合物过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗产物，过柱(甲醇∶二氯甲烷=1∶9)，得到微黄色固体7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)。

2 结果与讨论

2.1 中间体及目标产物表征

6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ)，收率95%，1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ:8.19～8.17(d,J=5.6 Hz,1H),7.16～7.15(dd,J1=1.2 Hz,J2=5.2 Hz,1H),7.07(s,1H),4.64(s,2H),3.91(s,3H)。

7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ)，收率71%，1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ:8.37(s,1H),8.18～8.16(d,J=6.8 Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),4.43～4.35(dd,J1=1.2 Hz,J2=6.8 Hz,1H),3.98～3.96(d,J=5.6 Hz,3H)。

7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)，收率61.5%，1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ:8.39～8.37(d,J=7.2 Hz,1H),7.80(s,1H),7.53～7.52(m,2H),6.91～6.89(dd,J1=1.2 Hz,J2=7.2 Hz,1H),4.67(s,2H)。

2.2 反应温度对酯化反应收率的影响

在酯化反应滴加二氯亚砜的过程中，考察了反应温度对酯化反应收率的影响，结果见表1。

由表1可知，反应温度为0 ℃时，酯化收率达到最高。因此，控制酯化反应滴加二氯亚砜的温度为0 ℃。

表1反应温度对酯化反应收率的影响

Tab.1Effectofreactiontemperatureontheyieldofesterification

2.3 催化剂对酯化反应收率的影响(表2)

表2不同催化剂对酯化反应收率的影响

Tab.2Effectofdifferentcatalystsonyieldofesterification

催化剂酯化收率/%H2SO483无水AlCl385SOCl295

由表2可知，以二氯亚砜为催化剂时，酯化收率达到最高。因此，选择酯化反应催化剂为二氯亚砜。

3 结论

以6-氨基-3-吡啶甲酸为起始原料，经过酯化反应、环合反应、还原反应得到7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶，总收率为42%。

[1] Satoh T，Hanaki N，Kuramochi Y，et al． A new method for synthesis of allenes，including an optically active form，from aldehydes and alkenyl aryl sulfoxides by sulfoxide-metal exchange as the key reaction and an application to a total synthesis of male bean weevil sex attractant[J]．Tetrahedron，2002,58(13):2533-2549．

[2] 张睿.咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的设计、合成以及生物活性研究[D].杭州：浙江大学，2007.

[3] 李兆瑞.咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及螺吡咯类化合物的合成方法研究[D].青岛：青岛科技大学，2012.

SynthesisofImidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol

LIU E

(CollegeofChemicalEngineeringandPharmacy,JingchuUniversityofTechnology,Jingmen448000,China)

Imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol was prepared from 6-amino-3-pyridine formic acid by esterification,cyclization,reduction.The overall yield was 42%.

imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol;6-amino-3-pyridine formic acid;synthesis

O 626.23

A

1672-5425(2013)12-0043-02