美国脑活动图谱计划解析

张 婷 王晓民

(首都医科大学基础医学院神经生物学系，北京100068)

1 BAM项目提出的背景

美国卡弗里基金会在2011年9月组织了一次头脑风暴，召集者是该基金会的科学项目副总裁全美永，牵头人是哈佛大学医学院的遗传学家乔治丘奇，此人是人类基因组计划的创始人之一。另外，哥伦比亚大学的神经科学家拉斐尔 尤斯特等人参加了会议。此次头脑风暴最终形成了脑活动图谱(brain activity mapping，BAM)的项目建议书。2012年1月6日，卡弗里基金会未来研讨会又一次将BAM作为一项主要议题进行讨论，并将该项目实施的目标、相关细节和初步方案发表在《Neuron》杂志上。这一文章很快被白宫科学与技术政策办公室所注意，正好奥巴马总统想从科学上寻求突破，于是就有了今年2月美国总统国情咨文中关于推动脑科学研究和4月初奥巴马总统关于启动“大脑活动图谱”计划的讲话。最近《Science》杂志编辑撰文，再一次详尽解释了BAM项目，力图让公众了解BAM的真正价值。

2 BAM项目的目标

BAM项目旨在记录一个神经环路中每一个神经元的动作电位。这一记录必须与行为输出或思维状态在时间上匹配，才能实现对一个神经环路的完整功能描述。该图谱将超越“结构连接组”而实现“功能连接组”。通过将神经环路的放电活动与功能或行为输出相匹配，使人们了解神经编码及其对行为或思维的调控。这一研究还对大脑正常生理状态及病理状态进行诊断和存储，促进更广泛的生物医学应用，产生相关经济效益［1］。

BAM项目实际上是一个技术研发项目，目标有3个:①对大脑神经环路中大部分甚至所有神经元同时进行影像学或电生理记录的工具的研发;②对神经环路中每一个神经元单独进行调控的工具的研发;③了解神经环路的功能［2］。

3 BAM项目需要的研究方法［1］

3.1 影像学记录神经元放电(图1)

图1 双光子钙成像显示海马神经元活动［2］

脑磁图(magnetoencephalography，MEG)和功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)等技术可对全脑活动模式进行捕捉，但缺乏单个神经元信息。因此，人们做了大量的努力，以期在研究神经环路功能的同时对单个神经元的活动进行记录。

光学技术的侵入性最小，时间和空间自由度最大，具有单细胞分辨率且可用于活组织甚至清醒动物。钙成像可记录一个神经环路中的多个神经元活动，尽管时间分辨率有限，该技术可以离体或在体的部分重构大量神经元的放电模式。电压成像在时间上的精度比较高，但信噪比太低。因此，高信噪比的电压指示剂一直在积极研发中，纳米颗粒显示出巨大前景。

无论应用何种方法对神经元活动进行成像，如果要记录所有神经元，那么成像神经元的数目以及成像组织的深度都需要提高。于是，光学硬件和计算机手段的发展将用以解决这些问题，例如双光子激发荧光显微镜对活体组织能达到很高深度的探测，最深可达1 mm。这些新技术的结合可能会对清醒动物不同脑区神经元进行3D影像记录，而光纤和内窥镜的应用则使深层组织如海马得以记录。

3.2 应用纳米探针大范围记录电信号(图2)

对神经元活动的电生理记录目前可通过硅基纳米探针实现，包含几十个电极的硅基探针目前已商业化，每个探针可记录几十个位点。如果将这些二维阵列级联成三维探针阵列就可以记录几十万个位点。目前仍有很多技术难题有待攻克，而当技术日臻完美，通过高级峰电位分类算法可以记录到数以千计的神经元放电。理想状态时(Holy Grail)，该系统可同时记录百万个电极，保持相同带宽，将电极间距降至约15微米，并在皮层水平将探针长度增加到几厘米。这些需要系统工程学的重大创新。

3.3 无线技术及合成生物学手段(图3)

图2 硅基纳米探针阵列［1］

图3 合成生物学方法示意图［1］

对神经元群活性进行无线、非侵入的记录也非常重要。实现这一目标需要硅基超大规模集成电路(VLSI)的无线电子电路或合成生物学成分，或者二者的结合。未来，将无线微芯片植入活体脑组织检测神经元活动将成为可能。合成生物学手段作为替代硅基VLSI的方法也可以实现神经元活动的非侵入性记录。例如，DNA聚合酶可作为神经元放电感受器，因为它们的出错率取决于阳离子浓度。一个预先设计好的DNA分子通过合成过程可记录出错情况，而这一情况反映了每个细胞的放电情况。该手段的信息存储量巨大。一般一个直径5 μm的合成细胞可至少携带6千万对DNA碱基对，编码7 d的100Hz放电数据。

4 BAM项目的十五年计划［1］

BAM项目起初计划对模式生物进行研究。第一个五年，对较小且简单的神经环路(少于7万个神经元)的活动进行重构。线虫是这一阶段最合适的模式动物，整个大脑连接组可进行研究。而果蝇大脑的一些独立区域如延髓，小鼠视网膜神经节细胞的功能在这一阶段可进行研究。第二个五年，对100万个以内的神经元活动进行研究，包括完整的果蝇大脑、斑马鱼的中枢神经系统、小鼠视网膜或海马等。可对野生或疾病模型小鼠的皮层活动进行重构，甚至对最小的哺乳动物小臭鼩的皮层进行研究。第三个五年，人们期望对清醒小鼠的整个新皮层进行研究，并推及灵长类动物，不排除人类。

5 BAM项目可能带来的收益［1］

BAM项目将会带来科学、医学、技术、教育以及社会经济收益。

科学意义:对神经环路的完整功能解析将对神经科学基础研究带来巨大推动，许多基础问题的迎刃而解将最终实现神经编码的解密，同时使神经环路的逆向工程成为可能。

医学意义:在促进科学研究的同时，BAM项目还会带来医学收益，包括对重大脑疾病的早期、敏感性诊断，精神疾病的生物标记物的出现，在动物模型上对重大脑疾病病理生理学假说的验证以及新型设备或手段用以精细控制刺激水平使疾病状态下的神经环路回归平衡。最终，人们希望对精神分裂症、孤独症等较难处理的疾病有新的认识和治疗手段。

技术突破:BAM会带来巨大的技术突破，它将是生物技术和纳米技术的融合。这些新技术包括光学手段形成3D影像，在生命科学、医学、工程学及环境应用中使用敏感的、微小的智能纳米系统，存储和处理海量数据，研发基于生物学出发的计算机装置。

经济效益:据统计，对人类基因组计划而言，每1美元的投资都带来了141美元的经济收益。BAM项目中产生的技术和计算创新也会带来经济效益，可能产生全新的工业和经济模式。

教育意义:这种跨学科项目对年轻一代科学家的培养提供了大量机会。

［1］Alivisatos A P，Chun M，Church G M，et al.The brain activity map project and the challenge of functional connectomics［J］.Neuron，2012，74(6):970-974.

［2］Alivisatos A P，Chun M，Church G M，et al.Neuroscience.The brain activity map［J］.Science，2013，339(6125):1284-1285.