地西他滨联合CAG方案在复发难治性急性髓系白血病中的初步应用

龙潺 唐雪元 廖巧芳 刘顺妹 胡俊

地西他滨联合CAG方案在复发难治性急性髓系白血病中的初步应用

龙潺 唐雪元 廖巧芳 刘顺妹 胡俊

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2009年12月至2012年4月惠州市第一人民医院、中南大学湘雅三医院血液科收治的复发难治性AML患者7例，年龄大于18岁。复发性AML诊断标准：CR后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0.050(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。难治性AML诊断标准:①标准方案诱导化疗2个疗程未获CR。②第1次CR后6个月内复发者。③第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者。④2次或2次以上复发者。⑤髓外白血病持续存在。临床资料见表1。

表1 复发难治性AML7例患者的临床资料

1.2治疗方案 地西他滨联合CAG方案：20 mg/m2，qd×5d,维持1 h以上。阿克拉霉素 10 mg，qd ×7 d，阿糖胞苷10/m2，q12 h×14 d，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg，qd×14 d。

1.3疗效评价 完全缓解(CR)定义：ANC≥15 ×109/L，血小板计数≥100×109/L，骨髓中原始细胞≤5%。 部分缓解(PR)定义：骨髓中原始细胞为 5%，外周血标准同CR。未缓解(NR)定义：骨髓中原始细胞≥20%。

1.4不良反应评价 按WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分度标准判定不良反应。

2 结果

接受一疗程地西他滨联合CAG化疗后，行骨髓穿刺术，结果CR3例(42.8%)，PR(28.5%)，OR为71.4%。不良反应主要为骨髓抑制及继发感染。Ⅳ度血液学不良反应71.4%(5/7)，外周血白细胞计数最低值的中位值为0.54(0.03～2.32)×109/L，外周血血小板计数最低值的中位值为8(4～37)×109/L，Ⅲ-Ⅳ级感染发生率5例，Ⅱ度胃肠道毒副作用1例，无Ⅲ-Ⅳ级出血、恶心、呕吐和肝功能损害。早期死亡1例，死因为疾病进展至终末期。

3 讨论

DNA甲基化是真核细胞正常的修饰方式，在维持正常细胞功能、遗传印记和胚胎发育中呈现表观遗传改变[1-3]。在大多数恶性肿瘤中，表观遗传学表现为全基因组的低甲基化与局部CpG岛的高甲基化共存的局面。这种甲基化作用影响了基因启动子CpG岛，使基因的稳定性降低和逆转座子转录活性增强等，从而促使癌基因活化、抑癌基因失活而致肿瘤发生。在白血病和骨髓增生异常综合征(myeIodysplastic syndrome，MDS)中，同时具有高甲基化和多种基因沉默的特征[4,5]。地西他滨是一种2-脱氧胞苷类似物，在胞苷类似物5位嘧啶环上进行修饰，形成特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA 的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因，抑制肿瘤细胞生长，从而达到治疗肿瘤的目的。2006年，美国食品及药物管理局批准了其用于治疗MDS，并取得了满意的疗效。MDS和AML均为造血干细胞异质性、恶性克隆性疾病，低剂量的去甲基化药物地西他滨在MDS治疗中的积极成果给治疗AML的探索奠定了基础。在一项Ⅲ期临床试验中，地西他滨治疗170例MDS患者的总体有效率为30%， 而地西他滨治疗AML的有效率只有23%。1995年日本学者Yamada等首次报道预激化疗方案(CAG方案)治疗复发、难治和继发性白血病患者， CR率达83%，大于60岁的3例AML患者全部获得CR，而且化疗并发症少，治疗相关死亡率明显降低。国内2012年陈伟丰[6]等研究结果显示地西他滨单药治疗MDS/AML 2个疗程，CR率达30.0%，总缓解率达60.0%。让人振奋的是此项研究发现地西他滨对MDS/AML患者外周血细胞的改善有较好的疗效。为了提高复发难治性白血病患者的疗效，改善生存质量，减少输血依赖，有必要探索在互补或者协同作用基础上的联合方案。作者的研究结果显示地西他滨单药治疗1个疗程，CR率达42.8%，OR为71.4%，初步结果表明地西他滨联合CAG方案治疗复发难治性AML患者安全有效，无严重不良事件发生，因此可作为此类患者治疗方式的一种选择，但仍需大样本、多中心、双盲、对照和随机临床实验进一步探讨其最佳给药方式、药物剂量，以达到最佳的疗效。

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[4] David P. Steensma.Can hypomethylating agents provide a platform for curative therapy in myelodysplastic syndromes?Best Practice & Research Clinical Haematology,2012,25(4)：443-451.

[5] Santini V， Kantarjian HM， Issa JP. Changes in DNA methylation in neoplasia： pathophysiology and therapeutic implications. Ann Intern Med，2001，134(7)：573-586.

[6] 陈伟丰,黄芬,查洁,等.地西他滨与HA方案治疗骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病患者近期疗效比较.中华血液学杂志,2012，2(33)：144-145.

516211 惠州市第一人民医院血液科(龙潺 廖巧芳 刘顺妹 胡俊)；中南大学湘雅三医院血液科(唐雪元)

复发难治性急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia， AML)，除高强度的化疗、造血干细胞移植外，治疗手段十分有限。此类患者对常规诱导化疗的完全缓解(Complete remission，CR)率显著降低，强烈诱导化疗患者早期病死率相当高，而小剂量化疗疗效差，患者生存期短。寻找新的有效治疗方案对改善患者预后及生存质量具有十分重要意义。此项研究旨在探讨地西他滨联合CAG方案治疗复发难治性AML患者中的初步应用，观察其临床疗效及安全性，现报告如下。