难以捅破的窗户纸——国内制剂水平与国际制剂的差距

□ 刘颇

阿奇霉素是一种常用的抗菌药，细心的患者会发现国产的阿奇霉素制剂与进口产品或外资产品在药品说明书的“服用方法”上有很大差异。国产的阿奇霉素制剂说明书上明确写着进食可影响药物吸收，故需在饭前1小时或饭后2小时口服，而辉瑞公司生产的阿奇霉素制剂说明书却注明可与食物同时食用。也许正是由于类似原因，许多患者在选择药品时往往喜欢选择进口药。北京市某二甲医院的一位医生在接受采访时直言，一般来说还是进口药生物利用度高、疗效好，而有些国产药生物利用度较低或不稳定、疗效相对较差，因此医生在临床用药时，往往会在病人可以承受的范围内优先考虑使用进口药。

国产药和进口药之间到底有多大差距？国内的药品制剂究竟处在什么水平？带着上述问题，记者采访了多家药品生产经营企业。

辅料等级差异较大

进口药比国产药质量好，很大一部分原因在于辅料。我国的药用辅料水平与欧美国家相距甚远，辅料等级低是其中原因之一。以硝苯地平为例，拜耳公司生产的叫做“硝苯地平控释片”，而国产的叫做“硝苯地平缓释片”，一字之差却反映了制剂本身的差距。拜耳公司生产的硝苯地平控释片是药物在人体内匀速定量释放，而国产的硝苯地平缓释片却不能达到这种效果，能否达到这个效果，辅料起着决定性作用。

曾在美国工作过几年的方达医药技术有限公司副总监王亦平，对国内外药用辅料水平的差距感触颇深，其介绍说：“HPMC（羟丙基纤维素）是做缓控释制剂非常重要的一个辅料，在国外HPMC的级别大概有20多种，不同级别组合在一起才能达到比较理想的缓控释效果，但是在我国虽然最近进口HPMC等级多了，但仍没达到国际水平，缓控释效果根本达不到要求，而且HPMC批次与批次之间的质量也不恒定。正是由于辅料和其他相关问题影响，使得国内的缓控释制剂很难与国外产品相比。”

某业内人士告诉记者：“拜耳公司只会用一家公司的辅料，并且是质量相当好的。拜耳公司五年前给北京市药检所送去的样品溶出曲线是一个样，五年后还是那个样，它们批与批之间质量差异很小。”

国内的辅料等级划分没有国外细，某业内人士举例说，比如淀粉，我们国内用的淀粉级别很低，小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉，统称为淀粉，根本没有细分到级别。而且有些辅料国外食品用的可能比我们药用的级别还要高。像柠檬黄这种辅料，国外的药品、食品都禁用，但是在我国国内不仅可以添加在食品中，而且还可以药用。”

辅料技术存在差距

国外辅料技术高于国内。药品处方设计，看似是几个辅料和主药简单组合，但实际上涉及到很多物料选择、工艺和生产流程的设计。有些处方，国内可以做出来，可是由于辅料质量的限制，很多人做了却不能达到和国外一样的效果。大宗辅料比如填充剂、稀释剂，在处方里所占含量较高，有的可达50%，这类辅料国外供应商就会更愿意进入国内市场，国内资金比较雄厚的大药厂就会选择进口辅料来达到更好的药效。像一些小宗辅料：缓控释、润滑剂、助流剂，等等，在处方里的含量可能只有5%，有的甚至是0.5%、0.3%，需求量很小，国外辅料公司就很少进入国内市场，市场中销售的该类辅料主要是用于出口药品。国内吃的药还是用的国产辅料，其中相当一些辅料质量欠佳。”王亦平向记者解释道。

▲进口辅料的色泽、流动性均好于国产辅料

辅料来源存在问题

既然国内的辅料质量不如国外的好，那么国内就应该优先使用进口辅料，但目前的现状却是国外很多质优、价廉的辅料国内企业用不上。

王亦平介绍说，国内使用的所有辅料都需要在药品监督管理部门备案注册，不但需要出具的数据多，而且流程长，成本高，从而导致国外的药用辅料供应商不能顺利地进入国内市场，这是一个很大的问题。

提到监管部门对辅料的管理，王亦平还告诉记者，在美国只需辅料厂家做DMF（药品主控档案）备案，交来所有生产信息。而国内的管理步骤却比较繁琐，使得大部分国外辅料供应商对中国市场望而却步。目前，有些HPMC供应商已经在中国国内注册，但是像生产润滑剂所用的辅料硬脂酸镁，国内现在根本就没有注册的公司。无水磷酸氢钠是生产片剂常用的辅料，国内供应商不能提供无水原料，只能提供“一水”原料，可压性和无水原料比差很多。但现在做国外无水磷酸氢钠的供应商没有在国内注册，因此，产品不能被国内药品生产厂使用。如果国家尝试对进口辅料的使用管理改变一下政策，也许制剂产业会有更好的发展。

药厂擅自更换辅料

某业内人士告诉记者，如果国内企业用国外辅料生产药品制剂，基本可以保证做出的产品与国外产品一致，这是最理想的效果。现在的问题是，国内有些企业的研发部门在试制仿制药样品时，的确用的是国外辅料，因而使得样品的溶出曲线和有关物质含量与原研药区别不是很大。但等到仿制药的生产批文正式下来之后，他们在企业大批量生产时，就会很快将进口辅料变换成国产辅料，这样当然就会使药品的质量产生变化。比如说，使用进口辅料生产，一个片的溶出曲线是45分钟，它的质量标准是30分钟或者45分钟大于85%，换成国产辅料后，很有可能就会出现药品5分钟、15分钟的溶出率就会大于85%，药效就会发生很大改变。

还有位业内人士告诉记者，企业做买卖首先是为了生存，只有生存下去才能考虑发展，为此，他们必然会想方设法控制成本。同一种药品，国内多家公司都在生产，企业为了把药卖出去，最简单的方法就是降低成本、降低质量、降低价格。因此，药品监管部门经常会发现有些企业将进口辅料改为国产辅料，国产一线厂家辅料改为二线厂家辅料，最后可能变成三线厂家辅料。在进入大生产时，还可能改变生产工艺。这样做的结果，当然就是药品质量降低，仿制药质量明显低于进口药。

一线人员缺乏培训

国内制剂水平不高还有一个重要原因，那就是一线研发人员的技术水平不高，又缺乏经常性的培训。

首先，许多医药企业的一线研发人员技术水平不高，经验不足，而那些在单位里技术水平最高的研发人员，往往又都去当企业老板或研发部门领导了。这些人由于长时间不在研发一线搞实验，有的甚至连实验操作的基本手法都淡忘了，虽然他们可能在理论上依然很强，但却难以再有的放矢地指导相关试验。

其次，国内的技术人员缺乏系统的、经常化的培训，这也导致了他们的质量意识和技术水平难以不断提高。王亦平告诉记者，美国的制药企业每年都会有很多培训，这种培训不是走形式，而是在职工头脑里深深植下了注重产品质量的根。而我们国内企业就没有那么多的培训，从而使得一些技术人员和企业职工在工作中的随意性比较大，这个人比较敬业就认真一点，那个人不太敬业就马虎一点。这些问题不解决，国内制剂水平很难提升。

包材质量问题严重

目前我国的包材质量问题很多，直接影响了制剂质量。譬如大输液中的碳酸氢钠注射液，就曾因为包材质量问题出现过液体浑浊。此外，国内对一些针剂、滴眼剂包材的研究和质量控制也与国外有差距。

王亦平说她在美国工作时就发现，国外会研究药水装在塑料瓶子里长期存放会不会有渗出物，贴在瓶子外面标签上的油墨会不会透过瓶子渗入药水里，贴标签用的胶水会不会渗入瓶子里，国内却很少有人研究得这么细。

再如玻璃包材，国外现在已经基本淘汰钠、钙的玻璃瓶，而我国国内还在使用。国外现在使用的是中硼、高硼、低硼、硼硅，而国内中硼的西林瓶，国家承认的生产厂家只有一家，而且价格也很高。

转型升级迫在眉睫

中国要想由一个制药大国变成制药强国，有经济实力的制药企业就要尽快转型升级，在提高制剂水平上下足工夫。现在我国的药品出口确实年年都在增长，但药品制剂出口所占的份额却只有百分之十几，而且主要向不发达国家和东南亚地区出口。什么时候我国的药品制剂能够在美国、欧盟和日本的药品市场上占据一席之地，我们才有资格称为制药强国。

如何提高我国的制剂水平，国家的《医药工业十二五规划》和“十二五”的重大新药创制专项都已确立了明确的发展途径和努力目标。在国家越来越重视生物医药产业发展、越来越重视药品制剂发展的大背景下，有经济实力的医药企业一定要勇于在发展制剂方面有所作为。王亦平也建议制药企业要眼光远一点，不要老盯着眼前卖出去了多少药，而要努力把药品质量做上去。王亦平还说：“你有一批销售人员，或是成功地开拓了某个市场，这些都是短期的，而你培育起一个好的团队，搞出一个好的产品，它就可以延续十几、二十几年，这是一个很强大的资本。中国企业需要转型，需要有自己的拳头产品。”