丙戊酸钠血药浓度临床分析

刘立丽，曾 艳

丙戊酸钠是广谱抗癫疒间药，剂型多样，价格适中，在临床中广泛应用。由于其治疗窗窄，个体差异大，且药物过量与用药剂量不足的临床症状相似，所以，监测其血药浓度十分必要。有报道，丙戊酸钠给药剂量与血药浓度相关度差，浓度与药效的相关度明显大于剂量与药效的相关度［1］。因此，用其血药浓度来衡量疗效较为客观。本次调查主要研究丙戊酸钠血药浓度与疗效、剂型、不良反应及患者的年龄、病理状态等各因素的关系，为临床提供最佳治疗方案，减少不良反应发生。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2012年1-8月，我院门诊及住院确诊为癫疒间，且均为丙戊酸钠单药控制发作的患者。

1.2 药品、试剂及仪器 药品:丙戊酸钠糖衣片(湖南省湘中制药有限公司生产，0.2 g/片)，丙戊酸钠缓释片(德巴金缓释片，杭州赛诺菲民生制药有限公司，0.5 g/片)，丙戊酸钠糖浆(德巴金糖浆，杭州赛诺菲民生制药有限公司，12 g∶300 mL/瓶。试剂:丙戊酸检测试剂盒(美国雅培公司)。仪器:AxSYM-雅培全自动免疫分析系统(美国雅培公司)。

1.3 研究方法

1.3.1 血药浓度测定方法 所有癫疒间患者在服药达稳态血药浓度后(至少5～7个半衰期)采血。采血时间为晨起服药前血浆样品，属全天谷浓度。抽肘静脉血3～5 mL，丙戊酸钠血药浓度测定采用荧光偏振免疫法。

1.3.2 收集病例资料，判断病情控制及不良反应发生情况 相关信息包括:姓名、性别、年龄、身高、体重、临床诊断、用药方法、病情控制情况、是否合并用药、不良反应等。

1.3.3 疗效评价标准［2］所有病例均在监测血药浓度当天进行疗效判定，比较用药前后的癫疒间发作次数。显效:发作完全控制或减少75%以上;有效:发作减少50% ～75%;无效:临床发作频率减少不足50%或比服药前增加(有效、无效均视为未显效)。

1.3.4 不良反应关联性评价 参照国家药品不良反应中心的药品不良反应评价判断标准。

1.3.5 排除标准 合并使用其他抗癫疒间药物或资料不全的病例。

2 结果

2.1 一般资料 确诊为癫疒间患者419例。男285例，女134例。年龄1～85岁。服用缓释制剂240例，普通片剂133例，口服液46例。服药剂量为0.16～2 g/d。

2.2 丙戊酸钠血药浓度、疗效及不良反应情况见表1。根据丙戊酸钠血药浓度范围分为5组。血药浓度控制在50～110 mg/L时，癫疒间控制显效率为47.4% ～63.8%;血药浓度＞110 mg/L时，疗效下降(30.0%);浓度低于有效治疗浓度范围时，仍有45.7%的患者病情控制情况表现为显效。由表1可见，随着浓度升高，不良反应例数有逐渐增加趋势。

表1 丙戊酸钠单药治疗的疗效、不良反应(例，%)

2.2 服用不用剂型丙戊酸钠的血药浓度比较见表2。

表2 服用不同剂型丙戊酸钠的血药浓度结果(例，%)

2.3 丙戊酸钠不良反应与血清浓度的关系见表1、表3。共发生不良反应50人次，56例次(同一人可能出现不同系统的不良反应)。不良反应在每一浓度范围内均有发生，多数患者能够耐受。其中，消化系统不良反应多发生在有效血药浓度中、低范围内，主要表现为厌食、恶心、胃部不适、食欲增加等;神经系统不良反应多数发生在有效血药浓度范围的中、高阶段，表现为嗜睡、烦躁共济失调等。

表3 丙戊酸钠不良反应发生与血药浓度的关系(例)

2.4 各年龄组血药浓度与疗效见表4。

表4 不同年龄组血药浓度及疗效比较(例，%)

3 讨论

3.1 关于血药浓度与疗效 本研究结果表明，血药浓度控制在50～110 mg/L时，随着血药浓度的增加疗效逐渐增强，癫疒间控制的显效率在45.7% ～63.8%之间。由表1可见，癫疒间控制的好转变化程度并不显著，说明血药浓度与疗效呈低度相关。但当血药浓度增加至110 mg/L以上时，疗效(控制率30.0%)反而下降。分析原因一方面可能与癫疒间的严重程度、癫疒间类型等多因素有关(难治性癫疒间);另一方面，反映出当血药浓度超出一定范围时，亦有可能引起癫疒间发作。在调查中发现，血药浓度低于常规的有效范围(＜50 mg/L)时，仍有45.7%的患者控制良好，说明应用丙戊酸钠治疗癫疒间时，需要个体化给药。本次研究显示，血药浓度达70～90 mg/L时，不仅疗效确定，且不良反应发生较少。因此，丙戊酸钠治疗癫疒间疗效个体差异大，宜从小剂量开始用药，逐渐增加剂量至控制发作或接近出现明显不良反应为止。

3.2 血药浓度与剂型 由表2可见，缓释片组平均血药浓度(70.2 mg/L)在有效治疗浓度范围内(50～100 mg/L)的例数占缓释组的72.5%，明显高于其他两组剂型。缓释剂型在胃内释放缓慢，肠内亦缓慢吸收，延长了药物在体内的驻留时间(药物作用时间长)，且避免了峰谷现象。由此证实缓释剂在临床应用中的重要价值。本次调查中，缓释剂组高于100 mg/L的例数占缓释剂型组的9.1%，明显高于口服液组及普通片组。说明虽然缓释剂组能够最大限度地保证药物的治疗浓度，但也要通过适当减低服药量避免出现中毒。缓释剂型适合年龄较大能够进行吞服的儿童、成人，尤其适用于服药依从性较差及老年患者。

3.3 血药浓度与不良反应

3.3.1 由于癫疒间患者服药周期长，丙戊酸钠治疗窗小，所以易发生不良反应。由表1可见，本次调查中，不良反应发生率为11.9%，累及消化系统、神经系统、内分泌系统、血液系统、皮肤黏膜等。不良反应的发生率与血药浓度呈相关性，随着浓度升高，不良反应发生率有逐渐增加趋势。当浓度接近中毒浓度(＞90 mg/L)和超过中毒浓度(＞110 mg/L)时，不良反应发生频率明显增加。因此，提醒临床医生当丙戊酸钠浓度＞90 mg/L时，警惕不良反应的发生。

3.3.2 各类型不良反应在每一阶段血药浓度范围内均有发生。神经系统不良反应多数发生在浓度中、高阶段。表现为多动、脾气暴躁易怒、嗜睡、共济失调等。典型病例:患者，男，50岁，口服丙戊酸钠缓释片0.5 g/次，3次/d，服药疗程6个月，近10 d睡醒后出现乱语及认知障碍，走路不稳，摔倒4次。测血药浓度79.74 mg/L，癫疒间发作控制情况明显好转。经减量半个月后共济失调、乱语表现明显减轻。分析原因，丙戊酸钠的中枢神经系统不良反应与丙戊酸钠代谢产物选择性地在黑质、四叠体、海马等区域堆积，引起基底节系统的γ-氨基丁酸神经通路功能失调有关。神经系统不良反应多数发生在开始用药半年内或加量时［3］。该患者经适当减量后，症状明显减轻。消化系统不良反应较常见，在本次调查中，多出现在治疗开始早期或加量后，处于血药浓度的中、低阶段。可能是因为用丙戊酸钠治疗时开始剂量较小，增加剂量过快导致消化系统反应。在血药浓度升高过程中，患者对药物产生了一定的耐受，发生消化系统的不良反应的几率反而下降。因此，提醒医生疗效不佳需要增加给药量时，为避免不良反应发生，应减缓加药速度。

本组病例中，出现血液系统不良反应(血小板、纤维蛋白原降低各1例)。丙戊酸钠对止血功能异常与剂量相关，并非药物的特异性反应，而属A型不良反应，且多数发生在用药3个月内。此次发生血小板减少的患者血药浓度为21.6 mg/L，说明血小板减少在浓度较低时仍可发生。有报道，纤维蛋白原含量与血药浓度呈负相关［4］。本组服用丙戊酸钠后，纤维蛋白原降低患者血药浓度为78.33 mg/L，未出现出血倾向，与文献报道发生规律一致。在此提醒临床医生，长期服用丙戊酸钠者必要时进行凝血功能检查。因此，虽然丙戊酸钠不良反应发生频率高，但多数为一过性，或者通过减量和对症处理后症状均可以减轻或消失。

3.4 年龄与血药浓度 0～3岁年龄组平均血药浓度略低(53.3 mg/L)，与年龄、体重有一定关系。年龄、体重可影响丙戊酸钠清除，随年龄增加丙戊酸钠清除率呈非线性下降，年龄小清除率高，体重对清除率的影响也存在相似趋势［5］。这种现象在3岁以下幼儿表现更为明显。加之儿童期生长发育旺盛，身高体重变化大，所以，用药时，应根据年龄、体重有所区别，小年龄低体重适当提高剂量。60岁以上老年组平均血药浓度略高(64.9 mg/L)，这与老年人肝肾功能下降，清除丙戊酸钠的能力降低，以及饮酒、并用药物等多因素有关。癫疒间的控制程度在各年龄组未见明显差异。说明丙戊酸钠治疗癫疒间个体差异大，与疾病严重程度、癫疒间类型、病理状态、合并用药、劳累、情绪、个体代谢、依从性等多因素有关。

3.5 病理状态与血药浓度 患有肝、肾、心脏和胃肠道等脏器疾病的患者，可明显影响丙戊酸钠的吸收、分布、代谢和排泄。心衰患者由于肝肾血流量减少，可影响药物消除;肝功能不良影响代谢;肾功能异常影响药物排泄。典型病例:男，85岁，因帕金森、肺炎、癫疒间入院。服用丙戊酸钠缓释片0.5 g，3次/d，癫疒间控制不佳。查肝肾功能正常，丙戊酸钠血药浓度3.14 mg/L，重度胃潴留。分析原因:该患者为老年男性，目前肝肾功能正常，癫疒间控制不佳的主要原因为药物吸收不佳，导致血药浓度异常低。严重胃潴留状态，胃肠蠕动较慢，缓释剂型在胃内少量释放，药物无法从胃内排泄至药物吸收的主要部位小肠，不能充分释放药物吸收至血液，药效受到影响。建议采取静脉注射剂型，直接将药液注入血液中，减免吸收过程，直接发挥药效，控制癫疒间。

3.6 合并用药与血药浓度及疗效 本次调查发现，许多非抗癫疒间药物与丙戊酸钠存在药物相互作用，影响了丙戊酸钠的治疗效果，值得临床关注。典型病例:患者，男，49岁，脑脓肿术后，数日后出现癫疒间发作。医生根据药敏结果给予美罗培南(2 g，q8h，静脉滴注)抗感染治疗 14 d，丙戊酸钠(0.2 g，3次/d)口服8 d。感染控制好转，但癫疒间控制不佳。查丙戊酸钠血药浓度1.55 mg/L，明显低于有效治疗浓度范围。患者癫疒间控制不佳，与美罗培南降低丙戊酸钠血药浓度关系密切。美罗培南与丙戊酸钠联用使后者在肝脏中水解增加，从而使丙戊酸钠血药浓度降低［6］。另外，美罗培南还可诱发癫疒间发作，但几率较亚胺培南低，约为0.08%。诱发癫疒间的机制可能是与中枢神经系统抑制性神经递质γ-氨基丁酸结合，阻断中枢抑制性递质作用，从而增强中枢兴奋作用。药师建议根据临床适当调整用药。对于患有中枢神经系统疾病的患者，应避免与高剂量茶碱、非甾体抗炎药、丙磺舒及其他有神经毒性的抗生素合用。本次调查发现，很多患有心脑血管疾病的老年患者在使用丙戊酸钠的同时，服用阿司匹林。两者合用可减少血小板凝聚而导致出血时间延长。丙戊酸钠与华法林、肝素、溶血栓药合用可增加出血危险;与三环抗抑郁药、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制药合用可降低兴奋阈值和丙戊酸钠的效果等。

综上所述，在日常工作中丙戊酸钠治疗癫疒间耐受性较好、疗效确定，但也有众多值得临床关注的问题，需要个体化给药。

［1］桥小云，钱巧，王晶.丙戊酸钠血药浓度监测结果的相关因素分析［J］.药学服务与研究，2011，11(6):447-448.

［2］张晓芬.丙戊酸钠治疗儿童癫疒间的血药浓度监测及其临床意义［J］.山西医药杂志，2011，40(5):484-486.

［3］刘立民，孙亚欣，何晓静，等.丙戊酸钠所致71例儿童不良反应情况分析［J］.中国医院药学杂志，2011，31(6):526-528.

［4］齐晓涟，张小莉，董生，等.15例丙戊酸钠致血浆纤维蛋白原降低分析［J］.药物流行病学杂志，2010，19(4):206-208.

［5］江志，张洁，廖红梅，等.年龄、体重、剂量对癫疒间儿童丙戊酸钠血药浓度的影响［J］.中国当代儿科杂志，2008，10(3):325-328.

［6］齐晓涟，张小莉.美罗培南引起丙戊酸钠血药浓度降低案例分析［J］.中国药师，2010，13(4):557-558.