2型糖尿病患者不同给药间隔服用格列美脲疗效的Meta分析

刘 洁，朱立勤，陈 凡，魏晓晨

据国际糖尿病联盟统计，2006年全球糖尿病患者人数已增长至2.46亿，预计2025年将达3.8亿［1］。糖尿病可使患者生存质量降低，积极预防与治疗十分重要。格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药，1995年9月首次在瑞典上市，是美国食品药品管理局(FDA)批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物［2］，具有高效、长效、用药量小、不良反应少等优点［3］，一般建议1次/d服用，但在相同日剂量下2次/d给药对控制血糖显示出较好的疗效。为了探讨更为合理的给药方法，本文采用Meta分析的方法，对不同给药间隔服用格列美脲治疗2型糖尿病的疗效进行了系统评价。

1 研究对象

1994 年至2012年1月国内外医学期刊发表的2型糖尿病患者1次顿服与分2次服用格列美脲疗效比较的文献。

2 方法

2.1 文献检索策略 检索PubMed、中国期刊全文数据库、维普中文生物医学期刊数据库、万方数据库的有关文献。英文以“glimepiride”、“diabetes mellitus”为检索词，中文以“格列美脲”、“糖尿病”为检索词。筛选1994年至2012年1月有关格列美脲日剂量相同条件下不同给药间隔治疗2型糖尿病疗效比较的文献。

2.2 文献纳入标准 研究类型:原始研究为随机对照试验。研究对象:明确诊断的2型糖尿病患者，应口服格列美脲治疗，患者性别、种族不限。干预措施:试验组为格列美脲2次/d治疗方案，对照组为格列美脲相同日剂量1次/d治疗方案。观察指标:以量表的量化性质反映出来，以空腹和早餐后2 h血糖、糖化血红蛋白等计量资料作为观察指标。据此标准纳入文献共3篇［4-6］，见表1、表2。

2.3 排除标准 非2型糖尿病患者;单纯描述性研究，以计数资料表示治疗效果，未设定对照组或以安慰剂为对照的文献;重复发表的文章。

2.4 统计分析 将计量资料中血糖值的单位统一为mmol/L，糖化血红蛋白的单位统一为%，采用RevMan 5.0进行Meta分析。

2.5 异质性检验 进行Meta分析前先进行异质性检验。当检验结果出现异质性时，使用随机效应模型，反之采用固定效应模型。计量资料用加 权均数差表示，并计算95%置信区间。

表1 纳入实验基本特点

表2 纳入研究的计量资料(mmol/L)

3 结果

3.1 文献概况 共检索文献942篇。英文文献324篇，其中RCT研究104篇;中文文献618篇。通过阅读题目和摘要排除937篇，剩余5篇中有2篇外文文献的相关数据缺乏标准差，无法进行Meta分析，最后纳入Meta分析的共3篇文献，包含英文文献1篇，中文文献2篇。

3.2 指标分析

3.2.1 空腹血糖分析 异质性检验结果:I2=3%，P＞0.05，研究具有同质性，采用固定效应模型。检验结果:Z=3.59，WMD=-0.51(-0.79，-0.23)，P＜0.05。结果显示，格列美脲相同日剂量2次/d和1次/d给药对空腹血糖影响差异有统计学意义，可以认为格列美脲在降低空腹血糖方面2次/d服药较1次/d服药更有效，见图1。

图1 空腹血糖Meta分析

3.2.2 餐后2 h血糖分析 异质性检验结果:I2=0%，P＞0.05，研究具有同质性，采用固定效应模型。检验结果:Z=2.00，WMD=0.40(0.01，0.78)，P＜0.05。结果显示，格列美脲相同日剂量2次/d和1次/d给药对早餐后2 h血糖影响差异有统计学意义，可以认为在降低早餐后血糖方面，1次/d服药较2次/d服药更有效，见图2。

图2 餐后2 h血糖Meta分析

3.2.3 糖化血红蛋白分析 异质性检验结果:I2=0%，P＞0.05，研究具有同质性，采用固定效应模型。检验结果:Z=2.66，WMD=0.18(0.05，0.31)，P＜0.05。结果显示，格列美脲相同日剂量2次/d和1次/d给药对糖化血红蛋白影响差异有统计学意义，可以认为在降低糖化血红蛋白方面1次/d服药较2次/d服药更有效，见图3。

图3 糖化血红蛋白Meta分析

3.3 漏斗图及结果分析 按入选文献报道数据绘制的漏斗图，见图4。结果显示，纳入的研究左右基本对称，发表性偏倚较小。

图4 格列美脲不同给药间隔Meta分析漏斗图

3.4 安全性 一篇外文文献［7］由于其计量资料中缺乏标准差，没有进行Meta分析，但其进行了不良反应的报道。文献中描述在治疗中没有发生严重不良反应，发生的多是神经和消化方面的不良反应。未发生低血糖(血糖＜3.3 mmol/L)，两名患者血糖分别＜3.4 mmol/L、＜3.6 mmol/L，但是没有任何临床症状，见表3。

4 讨论

格列美脲是第三代磺脲类降糖药，具有促进胰岛素分泌及增敏的双重作用机制，目前在临床上已得到广泛应用［8］。一般建议1次/d使用，口服本品后2～3 h达血药浓度峰值，半衰期约为5～8 h［9］，代谢产物没有降糖活性。对于1次/d服用是否能更有效地控制全天血糖还存在疑问。有研究者仍然坚持“虽然建议1次/d服用，但2次/d服用会达到最佳效果”［4］，由此可见对格列美脲的服药次数还存在一定的争议，通过本次研究为临床更合理使用格列美脲提供了一定的依据。

表3 格列美脲的安全性

本研究结果表明，格列美脲在降低空腹血糖方面2次/d服用更有效，因此，仅空腹血糖较高的患者可选择2次/d给药。而格列美脲在降低早餐后2 h血糖方面1次/d给药更有效，早餐后血糖较高的患者可选择1次/d给药。降低糖化血红蛋白方面1次/d服药较2次/d服药更有效。高血糖患者长期服用格列美脲控制血糖选择1次/d服药更方便，可增加患者的依从性。

本研究共纳入5篇随机对照试验，未纳入的文献［10］中空腹血糖和早餐后2 h血糖没有标准差，无法进行统计学分析，由数据分析，1次/d给药对空腹血糖和餐后血糖的控制均较好。文献［7］也是由于相关数据没有标准差，无法进行统计学分析，但此试验研究对象例数较多，文献影响因子较高，从其数据可见，1次/d给药促进早餐后2 h胰岛素的分泌和C肽水平的提高较2次/d给药更显著，说明1次/d给药能更好地控制早餐后2 h血糖，与上述Meta分析的结果一致。但不同给药间隔对促进空腹胰岛素的分泌和C肽水平的提高没有明显变化。

不同给药间隔服药的安全性分析:治疗中未发生严重不良反应，发生最多的一般不良反应为神经和消化系统反应，2次/d治疗方案发生神经系统不良反应较多，1次/d治疗方案出现头痛、恶心较多，但少于前者。消化系统不良反应在1次/d治疗方案较大剂量时发生较多。没有发生低血糖现象。格列美脲对肝肾功能无不良影响，亦未发现对血压有不良影响，是一种安全的磺酰脲类降糖药物［11］。

研究的局限性:①本次研究纳入5篇文献，中文2篇，外文3篇，其中有2篇计量资料缺乏标准差，无法进行统计学分析，纳入Meta分析的文献共3篇。纳入文献数量较少，影响了Meta分析的可靠性和说服力。②漏斗图显示纳入的研究左右基本对称，从图中识别发表性偏倚较小，但由于公开发表的关于2型糖尿病患者1次顿服与分2次服用格列美脲疗效比较的随机对照试验的文献较少，影响了Meta分析的准确性。③其中2篇中文文献在试验设计中虽然采用了随机、对照的方法，组间均衡性的比较也受到研究者的重视，但在随机化方法上阐述不详，未提及采用随机双盲对照的设计，可能会影响Meta分析结论的客观性。文献的时效性和权威性一般，因此，现有的研究结论未能十分令人信服。

本次Meta分析结果表明，不同给药间隔口服格列美脲对空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白的控制程度有一定的差别，控制空腹血糖2次/d给药疗效好，控制早餐后2 h血糖和糖化血红蛋白1次顿服疗效好。但由于相关的研究较少，格列美脲用药次数的探讨依然是一个比较值得研究的问题，仍需设计严格的、长期随访的大样本随机对照试验，以便为临床的使用提供科学的证据。

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