依那普利叶酸片对早期糖尿病肾病的肾脏保护作用

张国艳，田宝文，李长红，刘中柱

(佳木斯大学附属第一医院肾内科，黑龙江佳木斯154003)

心、脑、肾均是糖尿病(DM)发生、发展过程中易于受累的重要器官，高血压为糖尿病的常见伴发病，发生率可达糖尿病患者的20%～60%[1]。近年来大量研究提示高血糖是糖尿病肾病(DN)发生发展的关键因素，而高血压及高同型半胱氨酸(Hcy)血症则是重要的加重危险因素。叶酸缺乏可导致血清Hcy升高，血浆Hcy水平增高可使糖尿病肾病患者肾小球微血管内皮损伤、血栓形成、微循环障碍、组织缺氧，终导致微血管病变的发生发展，从而引起和促进DN[2]。尿微量白蛋白是肾脏损伤的早期标记物[3]，如何能在控制血糖、降血压的同时，能有效地减少微量白蛋白尿、保护肾脏、延缓肾功进行性损伤，是摆在国内外临床医师面前的一个重大课题。本研究针对早期糖尿病肾病患者应用复方新药依那普利叶酸片，并与应用倍他乐克进行临床对照观察，探讨其临床实用意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

42例患者均为我院2010～2012年门诊及住院的病人，其中男26例，女16例，年龄34～65岁，病例入选标准:全组病例均符合2010年美国糖尿病协会(ADA)对糖尿病的诊断标准，并依据Mogensen等DN分期标准，确诊为早期糖尿病肾病。UMA在30～300mg/24h;血肌酐(SCr)在正常范围(40～120μmol/L);坐位收缩压(SBP)≥140mmHg，舒张压(DBP)≥90mmHg;近期血糖控制范围:空腹血糖＜7.8mmol/L，餐后2h血糖 ＜11mmol/L。除外其他肾脏、内分泌疾病、严重肝脏疾患、恶性肿瘤、肾脏毒性药物应用史及心律失常患者。

1.2 治疗方法

所有患者均给予常规控制血糖，限制蛋白摄入(蛋白质摄取的控制≤0.8g/(kg·d)等糖尿病肾病基础治疗，避免使用影响肾功能的药物。研究组服用马来酸依那普利叶酸片(深圳奥萨制药有限公司)10mg/0.8mg一天一次，对照组服用倍他乐克47.5mg一天一次，两组疗程均为12周。每周监测血压2次，记录收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，并计算平均动脉压(MAP):平均动脉压=(SBP+2×DBP)/3;并检测治疗前后同型半胱氨酸(Hcy)血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)指标，由全自动生化分析仪测定;尿微量白蛋白(UMA)通过NycocardreaderⅡ仪器干化学法测定。

1.3 观察指标

降压疗效标准:按卫生部制定的心血管系统药物临床研究指导原则评定，①显效:舒张压下降＞10mmHg，并降至正常，或下降20mmHg以上;②有效:舒张压下降虽未达到10mmHg，但降至正常，或下降10～19mmHg;③无效:未达到上述水平者。

1.4 统计学分析

采用SPSS 13.0统计学分析软件处理文中数据。文中分别有计数资料和计量资料，计数资料数据率的统计用百分比表示(%)，其差异性检验以χ2方法，并以P＜0.05为差异有统计学意义。计量数据以均值±标准差(±s)表示，治疗前后组内和组间比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组降压疗效比较

研究组总有效率为95.2%，对照组为57.1%，两组总有效率差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较(n=21)

表2 两组治疗前后平均动脉压、尿微量白蛋白定量、BUN、SCr变化比较(±s)

表2 两组治疗前后平均动脉压、尿微量白蛋白定量、BUN、SCr变化比较(±s)

注:研究组组内在治疗前后比较P＜0.01;对照组组内在治疗前后比较P＞0.05;两组组间在治疗后比较P＜0.01。

组别 MAP(mmHg) Hcy(μmol/L) UMA(mg/L) BUN(mmol/L) SCr(μmol/L)研究组治疗前 91.71±8.06 20.8±3.0 18.61±3.68 6.61±1.88 98.7±14.3治疗后 80.12±9.68 12.6±2.6 10.23±2.76 4.84±1.79 88.5±12.8对照组治疗前 92.01±7.96 21.0±3.3 18.14±3.57 6.60±1.87 97.9±15.6治疗后 90.20±8.87 19.5±2.7 16.96±3.45 6.56±1.91 96.4±13.7

2.2 两组各项指标比较

研究组治疗后Hcy、UMA、BUN、SCr较治疗前有显著改善，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，而对照组治疗后各指标无显著性变化(P＞0.05)，研究组治疗后Hcy、UMA、BUN、SCr与对照组治疗后比较指标改善明显，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

2.3 不良反应

两组治疗前后血常规、心电图、肝功能均无明显变化，两组患者未观察到明显不良反应。

3 讨论

糖尿病肾病(DN)可同时伴发高同型半胱氨酸血症(HHcy)[4]，即血清中 Hcy 浓度大于等于 10.0μmol/L。其发病机制主要是DN患者肾小球滤过功能受损，导致同型半胱氨酸(Hcy)在体内蓄积;肾脏结构功能的完整性受损，导致Hcy代谢障碍。且疾病各期的Hcy水平有明显差异，其水平反映了糖尿病肾病患者肾功损害的程度。研究还显示Hcy水平与尿微量白蛋白呈正相关性，血浆 Hcy水平每升高5Lmol/L，微量白蛋白尿的危险增加1.33倍，可见Hcy水平与糖尿病微血管并发症的发生、发展关系密切[5～7]。近期研究表明Hcy可能直接影响肾小球细胞，诱导肾小球损伤，引起肾小球硬化，最终导致终末期肾病[8]。由此可见高血压和Hcy升高是加重糖尿病肾病进展的最重要的两种可控危险因素[9]。本研究结果提示:依那普利叶酸片能够同时针对上述两种危险因素综合加以控制。运用马来酸依那普利叶酸片对早期糖尿病肾病患者进行干预治疗，经检测能有效的降低Hcy水平，同时降低尿微量白蛋白水平，有益于预防或延缓糖尿病微血管和大血管并发症的发生和发展。

马来酸依那普利叶酸片是体现多重危险因素(高血压、高Hcy、低叶酸)综合防治的复方创新药物，是同时针对血压和Hcy药物的首个药物，为依那普利和叶酸组成的复方制剂[10]。其马来酸依那普利是一种长效血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药，不仅能降低系统血压，且能扩张肾小球出球小动脉，也降低了肾小球内压，减轻了高压力状态对肾小球滤过膜的损伤;同时依那普利对肾小球基底部分具有修复作用，减轻其损害，从而使尿蛋白排出明显减少，可改善内皮功能，防止肾功能的进行性损害[11]。在研究方面ACEI还显示出诸多不依赖降压的治疗效果，其能同时作用于心、肾、血管等多个靶点[12]。本文研究表明:应用依那普利叶酸片治疗早期糖尿病肾病患者，降压总有效率为95.2%，与对照组为57.1%比较，能更有效控制血压，减少24h尿微量白蛋白，减轻心脑血管多重危险因子。叶酸可通过降低同型半胱氨酸(Hcy)的水平[13]，来发挥靶器官保护作用，二者联用具有双重治疗作用，目前该药已日渐受到重视，多应用于H型高血压的临床治疗。我们的临床治疗观察将此药应用于早期糖尿病肾病患者治疗中结果显示:应用马来酸依那普利叶酸片能够有效降低患者的血压、尿微量白蛋白、同型半胱氨酸(Hcy)和血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)指标，以达到延缓肾脏损害的作用，其在保护肾脏方面具有显著的协同作用。

本研究应用复方新药依那普利叶酸片，并与倍他乐克治疗进行对照观察，结果显示:研究组降压效果总有效率(95.2%)显著高于对照组(57.1%)。研究组治疗后尿微量白蛋白(UMA))、同型半胱氨酸(Hcy)和血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)明显降低，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，治疗后两组差异比较有统计学意义(P＜0.05)。综上所述，应用复方新药依那普利叶酸片干预治疗早期糖尿病肾病，其依那普利可有效控制血压，减少尿蛋白、血肌酐及尿素氮，从而改善肾小球滤过率，减轻肾小血管硬化;加之叶酸可降低糖尿病肾病患者血清Hcy，减少24 h尿微量白蛋白，具有协同作用，在糖尿病肾病的发生、发展中有预防及治疗作用，且安全有效，有较好的临床应用前景，值得推广应用。

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