山莨菪碱联合血浆置换治疗血栓性血小板减少性紫癜患者血浆D－二聚体变化的意义

刘庆荣，范炳格，武 英，乌庆友，史桂林，王金凤，李 红

（1．河北医科大学附属唐山市工人医院 血液科，河北 唐山063000；2．河北医科大学第二医院 内分泌科；3．河北联合大学公共卫生学院；4．抚宁县妇幼保健院）

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种少见的致命性的多系统微血管血栓－出血综合征，患者多起病急骤，病情十分凶险，进展很快，死亡率非常高，并且很容易误诊，早期的诊治能明显改善患者的预后并且降低病死率［1－2］。其典型病理特征为广泛透明血栓形成，从而继发纤溶亢进，导致血浆D－D水平的增高，血浆D－D是反映高凝状态及纤溶亢进的一种重要分子标志物［3］，因此血浆D－D的变化，最能反映TTP患者微血栓形成及纤溶亢进的控制情况，进而显示出TTP的联合干预效果。我院从1999年6月－2012年5月，用TPE联合Ani治疗TTP，通过检测血浆D－D变化，以了解Ani在TTP的治疗中纤溶亢进改善情况，现将联合干预结果报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选取1999年6月－2012年5月我院血液内科、急诊科、妇产科、ICU科、烧伤科、普外科、呼吸内科、收治的住院患者68例，男35例，女33例，年龄19－74岁。经过相关的临床检查，都符合TTP的诊断标准［4］，随机把56例TTP病人分成两组。联合干预组34例，男性18例，女性16例，年龄22－74岁，平均年龄（48．29±10．18）岁；对照组34例，男性17例，女性17例，年龄19－74岁，平均年龄（48．25±10．23）岁。年龄、性别、并发症的比较，两组的差异无统计学意义，两组具有可比性。联合干预前及联合干预后的第2，5，10，16，21d，监测两组病人血浆D－D变化，并且比较两组的预后。

1．2 仪器与试剂 法国STAGO公司生产STA－R Evolution全自动血凝仪，5415D台式高速离心机，美国COBE Spectra血细胞分离仪，法国STAGO公司生产STA－Liatest D－Di试剂盒，北京南格尔生物科技公司生产ACD－A血液保存液。

1．3 方法 病人确诊后给予PE进行治疗，使用美国COBE Spectra血细胞分离机进行TPE，采用新鲜冰冻血浆作为置换液，使用ACD－A作为抗凝剂，术前口服10%葡萄糖酸钙20ml防止低钙反应，肌注地塞米松磷酸钠5mg、苯海拉明20mg防止血浆产生过敏反应。将病人的血球压积、体重、身高输入血细胞分离机，然后机器自动生成抗凝剂的流速、采血的速度、置换血浆速度、置换液输入的速度、抗凝剂的比例。联合干预组采用Ani 25mg／m2／d同时加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注，持续时间为2－2．5小时，连续应用21天，同时联合应用PE，TPE的剂量为40ml／kg／d，TPE的频率为：第1周每日进行1次，第2周隔日应用1次，第3周一共两次。对照组只用PE治疗，方案、用法以及用量同联合干预组。所有病人均于清晨安静平卧空腹采集肘静脉空腹血2ml，按静脉血∶柠檬酸钠9∶1混匀，标本以3000r／min离心10min后，留取血浆2h内完成检验，采用免疫比浊法测定血浆D－D。

1．4 统计学方法 应用Excel建立数据库，等级资料使用秩和检验进行比较，计量资料均应用t检验进行对比，以均数±标准差表示。全部资料都采用SPSS 17．0统计软件进行结果的统计与分析，P＜0．05表示差异有显著性。

2 结果

2．1 两组血浆D－D数值变化比较 两组治疗前及治疗后第2天，血浆D－D的数值差异无统计学意义，（P＞0．05）；在治疗过程的第5，10，16，21d两组的血浆D－D含量，差异有统计学意义（P＜0．05）。见表1。

2．2 两组疗效比较 联合干预组34例，其中26例临床治愈，7例有效，1例患者治疗过程中死于脑出血，其总有效率是97．1%。对照组34例，22例治愈出院，5例有效，7例无效：其中1例反复癫痫大发作，导致循环及呼吸衰竭死亡；1例肾功能衰竭进行性加重，病危家属放弃治疗自动出院；2例因肺感染、贫血加重导致心衰死亡；3例死于脑出血，其总有效率是79．4%。两组的有效率的差异具有统计学意义（P＜0．05）。见表2。

表1 联合干预治疗组与对照组血浆D－二聚体（μg／ml）动态变化比较（n＝34）（¯x±s）

表2 干预组与对照组临床疗效比较（例）

3 讨论

血栓性血小板减少性紫癜，为血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathies）的一种亚型。此类病人全身小血管有广泛分布的透明血栓，具有起病急骤、病情严重、病死率高以及进展快的特点［5］。其典型的病理损害为终末小动脉内以及毛细血管内血栓的形成。到目前为止，大部分学者认为血管内皮细胞的损伤是TTP发病的始动因素。当各种原因导致血管内皮细胞受到损伤时，循环血中的血小板即和暴露的血管内皮下成分进行黏附，并且通过黏附延伸以及聚集，从而形成血小板血栓。血小板黏附作用主要是由抗血管性假血友病因子（vWF）、血小板膜糖蛋白Ib／IX与胶原相结合而完成。Tsai［6］与Furlan［7］曾先后鉴定出了抗血管性假血友病因子裂解蛋白酶，其作用为切割UL－vWF，从而防止血管内血小板的聚集以及血栓的形成。由于TTP病人血浆中先天性或获得性vWF－裂解蛋白酶（ADAMTS13）缺乏或ADAMTS13功能活性受抑制，所以不能裂解这种超大分子量的vWF，进而导致血小板大量黏附和聚集，从而导致损伤的微血管内形成血小板血栓［8］。

当TTP患者大量血管内微血栓形成时，则纤容酶原经由内外激活途径激活，使血栓广泛溶解，以使血管保持通畅［9］，纤溶酶（PLn）的大量形成，可将纤维蛋白（Fbn）／纤维蛋白原（Fbg），水解成为纤维蛋白（原）降解产物（FDP／FgDP）［10］。FDP 由以下物质组成：D－D 及中间片段（Intermediate fragments），X－寡聚体（X－oligomer）及片段 E（Fragment E）。其中，X－寡聚体及D－D均含D－D单位，是纤维蛋白原裂解的最主要成分。而且它在血浆中稳定性高、敏感度高、特异性强，是提示凝血因子活化及纤溶启动的最敏感的分子标志物，所以血浆D－D的含量变化，最能体现TTP患者微血栓形成及纤溶亢进的控制情况，因此我们选择血浆D－D数值变化作为评价TTP治疗效果的最主要观察指标。

目前国内尚未见到有关TTP与血浆D－D之间相关联的报道，我们对68例病人分2组，用不同方法治疗进行比较，发现联合干预组在治疗的第5、10、16、21天，血浆D－D数值明显低于对照组，提示Ani能够有效控制TTP病人微血栓的形成以及纤溶亢进的进展，进而加速病情的改善。两组疗效比较：联合干预组总有效率达97．1%，对照组总有效率为79．4%，经过秩和检验，2组差异有显著性（P＜0．05），表明实验组的总有效率明显高于对照组。本实验表明，Ani联合TPE能更好控制TTP患者引起的微血栓及由此导致的纤溶亢进，并提高其治疗总体疗效。

Ani在经典药理中被分类为 M乙酰胆碱受体的竞争性阻断药。近些年来，我国的科学工作者研究发现Ani具有对细胞的保护作用，能够抑制细胞膜的脂质过氧化作用［11］进而减轻血管内皮细胞损伤，减少TTP发生的始动因素。Ani还可嵌入细胞膜的脂质双分子层［12］，增强细胞膜的流动性，改善血液的流态与微循环，抑制血小板的聚集，抑制血栓素合成，进而抑制TTP患者微血管血栓的形成。Ani抑制血小板的聚、抑制血栓素合成等作用机理，用于TTP的治疗，取得了良好的疗效。我们在Ani联合PE治疗TTP在实验的过程中，Ani未导致严重的不良反应，笔者认为Ani是TTP的治疗中安全并且有效的辅助药物，值得临床进一步推广应用。

［1］孙宏伟，耿德勤．血栓性血小板减少性紫瘫误诊4例分析［J］．中国误诊学杂志，2001，l（2）：293．

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［3］李林文，胡屹伟．短暂性脑缺血发作后脑梗死患者血浆纤维蛋白原水平的变化及意义［J／CD］．中华临床医师杂志（电子版），2011，5（2）：532．

［4］张之南．血液病诊断及疗效标准［M］．第3版．北京：科学技术出版社，1998：285－289．

［5］徐茂忠，许忠仁．血浆置换治疗血栓性血小板减少性紫癜3例疗效观察［J］．广西医学，2002，5：701．

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［9］陶元玺．血液学及血液学检验［M］．北京：人民卫生出版社，1997：158－159．

［10］肖献忠，主编．病理生理学［M］．第2版．北京：高等教育出版社，2004：122．

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［12］杨国栋，周文华，徐 飞，等．山莨菪碱对细胞流动性和膜内源荧光的影响［J］．现代应用药学，1993，10（1）：4．