EGFR在三阴乳腺癌中的过表达情况及对其预后的影响

刘万军，孙亚欣，任丽影，鹿玲玲，范志民

（1．四平市中心人民医院，吉林 四平136000；2．吉林大学第二医院；3．吉林大学第一医院）

表皮生长因子受体（EGFR）是跨膜酪氨酸蛋白激酶生长因子受体，具有调控细胞分化、增殖等作用，当EGFR过表达时，对多数具有侵袭和转移特征的肿瘤疾病都具有潜在的指示作用。三阴乳腺癌（TNBC）是指ER、PR和HER2这三个受体均表达为阴性的乳腺癌，具有发病年龄轻、侵袭性强、预后差等特点，临床上始终没有公认的有效治疗方法。

1 材料与方法

1．1 在吉林大学第一医院乳腺外科2000年1月1日—2005年12月31日收治的572例乳腺癌病例中，68（11．9%）例为三阴乳腺癌病例。本研究入组标准如下：①2000．1．1－2005．12．31间在吉林大学第一医院接受首次乳腺癌手术治疗的女性病例。②术后经过相应的6个周期的化疗。③局部复发及远处转移有明确的影像学证据或病理学诊断。④所有病例病理结果、免疫组化（ER、PR、HER2）结果明确。⑤手术后有完整随访记录。

经筛查，42例三阴乳腺癌符合入组标准，选作实验对象（以下称TNBC组）。我们再从这572例中找出免疫组化标记为 HER2（3＋）ER（－）PR（－）的病例，共65例，其中40例符合上述入组标准，被选为对照组（以下称HER2组）。

标本来源于上述82例患者术后石蜡包埋的病理组织。

数据分析使用的是 Statistical Package for Social Sciences，Version 18．0（SPSS）软件。

1．2 免疫组化法测定EGFR的过表达情况

免疫组化染色：取材于石蜡包埋的癌组织切片，SP免疫组织化学试剂盒购自北京中杉金桥生物技术公司。

结果判定标准：EGFR过表达组，记做EGFR（＋）组：标本细胞中EGFR的染色强度记分与阳性细胞数记分之积≥3分／＋＋；非EGFR过表达组，记做EGFR（－）组：EGFR的染色强度记分与阳性细胞数记分之积≤2分／＋。

1．3 结合患者的术后随访资料，对生存数据行Kaplan－Meier比较分析，随访截止到2010年12月31日，随访期间为12－124个月，平均随访期为82个月。

2 结果

2．1 免疫组化结果

在82例乳腺癌标本中，共检测到EGFR过表达者（见图1）34例，其中TNBC组24例（57．1%，24／42），HER2（3＋）组10例（25．0%，10／40）。

2．2 生存分析结果

82例样本中，50（61．0%）例复发（TNBC：28，HER2：22），27（32．9%）例死亡（TNBC：18，HER2：9）。34例EGFR（＋）组中25例（73．5%，25／34）复发（TNBC：19，HER2：6），19例（55．9%，19／34）死亡（TNBC：15，HER2：4）；48例EGFR（－）组中25例（52．1%，25／48）复发 （TNBC：9，HER2：16），8 例（16．7%，8／48）死亡（TNBC：3，HER2：5）。

对生存数据行Kaplan－Meier比较分析：EGFR（＋）组无病生存率和总生存率低于EGFR（－）组，两者比较有统计学意义（P＝0．035，P＝0．028）（生存曲线见图2）。在TNBC组，EGFR（＋）组无病生存率和总生存率低于EGFR（－）组，两者比较有统计学意义（P＝0．018，P＝0．026）（生存曲线见图3）。在HER2组，EGFR（＋）组无病生存率和总生存率略低于EGFR（－）组，但两者比较无统计学意义（P＝0．079，P＝0．055）（生存曲线见图4）。

图1 高倍镜下免疫组化法测EGFR（3＋） HE染色图像×200

图2 总体样本中EGFR（＋）和EGFR（－）的无病生存和总生存分析曲线

3 讨论

图3 TNBC组中EGFR（＋）和EGFR（－）的无病生存和总生存分析曲线

图4 HER2组中EGFR（＋）和EGFR（－）的无病生存和总生存分析曲线

三阴乳腺癌（TNBC）的概念是由Bryan等于2006年首次明确提出［1］，即ER、PR和 HER2均为阴性的乳腺癌称为三阴乳腺癌。此概念一经提出，很快就以一种独立的临床病理类型被医学界广泛接受。国外有调查研究显示，TNBC占乳腺癌的10－24%［2－6］，在我国，有报导提出近1／4乳腺癌患者为TNBC［7］。由于TNBC具有高侵袭性、预后差、暂无公认的有效治疗手段等特点［8，9］，因此，近些年来，越来越多的研究机构都把TNBC做为研究的重点［10，11］。表皮生长因子受体（EGFR）又称为HER1，由EGFR介导的信号转导通路是致癌的最重要的途径之一。由于其在多种人类恶性实体瘤中都存在过表达［12］，所以近年来，EGFR及其相关理论的研究越来越受到医学界的广泛关注，成为抗肿瘤研究的一个热点［13，14］，目 前 已 有 研 究 证 实，EGFR 过 度 表 达可导致肿瘤患者复发时间短、复发率高、存活期短等［15－17］。随着对TNBC研究的深入，近几年越来越多的专家学者在寻求解决TNBC治疗难题的突破口时，把目光都集中在了EGFR上［2］，但最终结果还不能尽如人意。本研究中，为了得出对TNBC有价值的结论，我们设立实验组和对照组，通过实验和对临床资料进行统计分析两方面来探讨。首先，我们通过免疫组化法检测两组标本的过表达情况，结果显示EGFR在TNBC组呈明显高表达（57．1%），与先前文献报导［18，19］的EGFR过表达率在TNBC中达到45－70%的结果相符。另外我们也计算出EGFR在HER2组的过表达率为25．0%，明显低于TNBC组。

为了更深入地探讨EGFR的过表达对TNBC的患者生存情况的影响，我们结合患者的随访资料进行了生存分析。Cheang等曾在文献中报导了TNBC患者中EGFR的高表达与其预后有着明显的相关性［20］。在我们的研究中，亦证实了EGFR对TNBC患者的生存期有着明显的影响：总体样本中，相对于EGFR（－）组，EGFR（＋）组的无病生存率和总生存率均较差（P＝0．027，P＝0．038）；在 TNBC组中，情况更为明显（P＝0．018，P＝0．026）。对于这个情况，我们分析认为，这是由于过表达的EGFR持续发挥作用机制的结果。在肿瘤疾病中，EGFR的作用机制主要是通过参与激活一系列复杂的细胞信号转导途径，来诱导细胞恶变，介导肿瘤细胞的增殖、转移，促进肿瘤血管形成等［21］，伴随着EGFR高表达的TNBC患者的疾病进程，EGFR也通过这一系列途径，持续的发挥着其促肿瘤作用，从而严重的影响了患者的预后情况。在我们的生存分析中，我们还注意到，在HER2组，虽然EGFR（＋）组的生存情况差于EGFR（－）组，但却没有统计学意义（P＝0．079，P＝0．055）。尽管如此，我们认为这个结果不足以说明EGFR过表达对非TNBC的乳腺癌患者的预后无影响，因为我们研究的对象以及样本例数毕竟有限，这一点还有待于进一步行大样本多中心的研究分析来证实。

综上所述，我们发现TNBC中，EGFR明显过表达，EGFR是TNBC患者的一个重要的预后因素，其过表达往往提示预后不良。我们认为，EGFR可做为衡量TNBC预后的一个有价值的指标，随着各方面研究的深入，不远的将来，EGFR在TNBC中的靶向意义，将会得到更深远的发挥。

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