一锅法合成5，6－二苯基－4－对甲苯基－3，4－二氢嘧啶－2－酮工艺研究

闫杏丽， 陈天云

（合肥工业大学 化学工程学院，安徽 合肥 230009）

0 引 言

嘧啶化合物是一类含氮的六元环化合物，由于嘧啶结构化合物具有很高的生物活性［1－2］，因而具有广泛的应用，是制备抗菌药物、驱虫药物、降压降糖等药物的重要原料之一［3－4］。1893年，意大利化学家P Biginelli，首次报道了合成3，4－二氢嘧啶－2－酮衍生物，20世纪90年代以来，随着新的嘧啶化合物不断被发现和使用，制备新的嘧啶母体化合物以及寻找其在医药上的应用倍受人们的关注。

嘧啶化合物除了少量来自自然界外，化学合成是获得嘧啶类化合物的重要来源。一些新的合成技术也被应用到嘧啶化合物的合成技术中，如无溶剂合成法［5］、微波合成法［6］及离子液体合成法［7］等，这些方法均处于研究探索阶段。本文以二苯乙酮、对甲基苯甲醛和尿素为主要原料，采用“一锅合成法”新技术研究合成嘧啶类衍生物的工艺条件，获得了很好的效果，为简化嘧啶类衍生物的合成工艺和降低合成成本提供了一定的参考。

1 实验部分

实验原料：二苯乙酮、对甲基苯甲醛、尿素、碳酸钠、氢氧化钠、乙醇钠，以上试剂均为分析纯。

实验仪器：WRS－2A型数字显微熔点测定仪；Nicolet 67傅里叶红外光谱仪，KBr压片；VNMRS600超导核磁共振波谱仪。

由二苯乙酮、对甲基苯甲醛和尿素为原料，一锅法合成生成5，6－二苯基－4－对甲苯基－3，4－二氢嘧啶－2－酮的反应方程式为：

实验步骤：在带有冷凝装置的三口烧瓶中，在搅拌条件下分别加入一定量的二苯乙酮、对甲基苯甲醛、尿素和催化剂，加热至一定温度后反应，待反应结束后冷却，加入一定量的水，过滤、洗涤、重结晶得到白色产物，称重计算收率，测定并表征最佳工艺条件下制得的产品。

2 工艺条件分析

2.1 原料加入量对产物收率的影响

实验条件如下：二苯乙酮0.1mol，反应温度60℃，催化剂碳酸钠0.001mol，反应时间1h。改变对甲基苯甲醛和尿素的加入量，研究了不同加入量对反应结果的影响，实验结果见表1所列。

表1 不同原料加入量对产物收率的影响

由表1中数据可以得出：随着对甲基苯甲醛和尿素的量增加，产品的收率也会增加，这是因为在此过程中二苯乙酮反应较完全；但当二苯乙酮与对甲基苯甲醛的摩尔比大于1∶1.15以及二苯乙酮尿素的摩尔比大于1∶1.1后，再增加对甲基苯甲醛和尿素的量，产物的收率增加不明显，这是因为在此反应条件下，反应已经达到平衡。因此，从降低生产成本等因素考虑，在上述实验条件下，二苯乙酮、对甲基苯甲醛和尿素的摩尔比以1∶1.15∶1.1为宜。

2.2 反应温度对产物收率的影响

实验条件如下：二苯乙酮0.1mol，对甲基苯甲醛0.115mol，尿素0.11mol，催化剂 Na2CO30.001mol，反应时间为1h。改变反应温度，研究反应温度对产物收率的影响，实验结果见表2所列。

表2 反应温度对产物收率的影响

由表2中数据可以得出，随着反应温度的上升，产品的收率有较大幅度的提高，反应温度为80℃时，产物的收率达到了69%，继续升高反应温度，产品的收率变化很小，趋于稳定。这是因为反应温度较低时，化学反应速率较低，提高反应温度，能有效地提高化学反应速率，产物的收率将增加。当反应温度达到一定时，化学反应速率不再提高，所以产物收率趋于稳定。因此，反应温度以80℃为宜。

2.3 反应时间对产物收率的影响

实验条件如下：二苯乙酮0.1mol，对甲基苯甲醛0.115mol，尿素0.11mol，催化剂 Na2CO30.001mol，反应温度80℃。改变反应时间，研究反应时间对产物收率的影响，实验结果见表3所列。

表3 反应时间对产物收率的影响

由表3中数据可以得出，随着反应时间的延长，产物的收率也增加，当反应时间为4h时，产物的收率最大，当进一步延长反应时间，则产物收率增加很小。这是因为反应时间太短，反应不完全，产物的收率低；延长反应时间，有利于反应的进行，产物的收率也增加。因此，反应时间以2h为宜。

2.4 催化剂对产物收率的影响

实验条件如下：二苯乙酮0.1mol，对甲基苯甲醛0.115mol，尿素0.11mol，反应温度80℃，反应时间2h，催化剂用量0.001mol。采用不同的催化剂进行反应，研究不同催化剂对产物收率的影响，实验结果见表4所列。

表4 不同催化剂对产物收率的影响

由表4中数据可以得出，催化剂的碱性对产品收率影响很大。这是因为用碱作催化剂有利于该反应的进行，且碱性越强，越有利于反应进行，随着催化剂碱性的增强，产物的收率也提高。因此，催化剂以NaOC2H5为宜。

3 产物结构的表征

熔点测定：应用WRS－2A型数字显微熔点测定仪测定所合成的产物熔点为252～253℃，与其熔点文献值253～254℃一致。

产物红外光谱图中吸收峰结果如下：σ＝3200cm－1为N—H伸缩振动峰；σ＝3080cm－1为苯环C—H伸缩振动峰；σ＝1680cm－1为C＝C伸缩振动峰；σ＝1650cm－1为C＝O伸缩振动峰；σ＝1600cm－1，1510cm－1，1475cm－1为苯环C＝C伸缩振动峰；σ＝1275cm－1为C—N伸缩振动峰；σ＝840cm－1为苯环1，4二取代C—H弯曲振动峰；σ＝765cm－1，696cm－1为苯环单取代C—H弯曲振动峰；σ＝645cm－1为O＝C—N弯曲振动峰。因此，红外光谱图证明了所合成的目标产物结构上存在着主要官能团。

核磁共振结果如下：2.23（3H，s，CH3），5.18（1H，d，J＝2.8Hz，ArCH），6.78（2H，t，J＝6.4Hz，ArH），7.01（3H，t，J＝7.6Hz，ArH），7.18（2H，d，J＝8.8Hz，ArH），7.21～7.25（5H，m，ArH），7.40（2H，dd，J＝3.6Hz，J＝8.4Hz，ArH），7.55（1H，s，NH），8.69（1H，s，NH）。核磁共振证明了所合成的目标化合物结构的正确性。

由以上表征结果可推断出所得产物为5，6－二苯基－4－对甲苯基－3，4－二氢嘧啶－2－酮。

4 结 论

本文通过对反应物配比、反应温度、反应时间、催化剂等工艺参数进行实验，得出以二苯乙酮、对甲基苯甲醛和尿素为原料，一锅法合成5，6－二苯基－4－对甲苯基－3，4－二氢嘧啶－2－酮的最佳工艺条件如下：n（二苯乙酮）＝0.1mol，n（对甲基苯甲醛）＝0.115mol，n（尿素）＝0.11mol，反应温度为80℃，反应时间为2h，催化剂选用NaOC2H5，其用量为0.001mol。在该工艺条件下，产品的收率达到96%。

［1］Kappe C O.Biologically action dihydropyrimidones of the Biginellitype a literature survey ［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2000，35（12）：1043－1052.

［2］Atwal K S，Swanson B N，Unger S E，et al.Dihydropyrimidine calcium channel blockers.3，3－Carbamoyl－4－aryl－1，2，3，4－tetrahydro－6－methyl－5－pyrimidinecarboxylic acid esters as orally effective antihypertensive agents［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1991，34（2）：806－811.

［3］Weston H E.Experimental chemotherapy of infection with agents of the psittacosis－lymphogranuloma－trachoma group［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，1962，98（1）：275－286.

［4］Maliga Z，Kapoor T M，Mitchison T J.Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5［J］.Chemistry and Biology，2002，9（9）：989－996.

［5］Heravi M M，Derikvand F，Ranjbar L，et al.H6P2W18O62·18H2O，agreen and reusable catalyst for the three－component，one－pot synthesis of 4，6－diarylpyrimidin－2（1H）－ones under solvent－free condition［J］.Synthetic Communications，2010，40（9）：1256－1263.

［6］Liang B，Wang X T，Wang J X，et al.New three－component cyclocondensation reaction： microwaveassisted one－pot synthesis of 5－unsubstituted－3，4－dihydropyrimidin－2（1H）－ones under solvent－free condition［J］.Tetrahedron，2007，63（9）：1981－1986.

［7］Pourjavadia A，Hosseinia S H，Soleymanb R.Crosslinked poly（ionic liquid）as high loaded dual acidic organocatalyst［J］.Journal of Molecular Catalysis A：Chemical，2012，3566：55－59.