漫谈牛黄及其代用品

苗椿梅，周富荣，张雪梅，李姣

(1.北京仟草中药饮片有限公司，北京 100076；2.北京市药品检验所，北京 100035)

中药文化

漫谈牛黄及其代用品

苗椿梅1，周富荣2，张雪梅1，李姣1

(1.北京仟草中药饮片有限公司，北京 100076；2.北京市药品检验所，北京 100035)

本文系统阐述了中药牛黄的药用历史和品种发展情况。牛黄目前市场上销售的商品有4种，均收载于国家药品标准中，但它们各自的内涵和界限有所不同。牛黄首载于《神农本草经》，列为上品，视为正品。中国药典1963年版至2010年版均以“牛黄”之名收载。人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄属法定代用品。人工牛黄及体外培育牛黄是2005年版药典新增品种,培植牛黄首载于中华人民共和国卫生部药品标准《新药转正标准》。

牛黄；人工牛黄；培植牛黄；体外培育牛黄；应用历史；代用品

牛黄是传统名贵中药材，也是进口药材。首载于《神农本草经》列为上品，药用历史已有2000多年，至今仍享有盛名。牛黄具有清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒之功。是临床急重病症常用药，也是配制中成药的重要原料。

长期以来，商品牛黄稀少难得，药源匮乏，价格昂贵，难以满足临床用药的需要，大量牛黄依赖进口。为此，国家药品监督管理部门自1972年陆续批准3种牛黄代用品，即人工牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄。均收载于国家药品标准中，其中牛黄、人工牛黄、体外培育牛黄收载于中国药典2010年版，培植牛黄收载于《新药转正标准》第七册[1]。下面简述4种牛黄商品的药用历史。

1 牛黄

牛黄为牛科动物牛BostaurusdomesticusGmelin的干燥胆结石或胆管结石，习称“天然牛黄”。前者又称“胆黄”(蛋黄)，后者称“管黄”。商品牛黄除国产外，还有进口，过去进口牛黄按产地分金山黄、澳洲黄和印度黄。现在进口规格分为牛黄个及牛黄碎片。多从澳洲、印度、加拿大、阿根廷及埃塞俄比亚等国进口。牛黄首载于《本经》，列为上品。《别录》云：“生晋地平泽，于牛得之。”陶弘景曰：“今人多皆就胆中得之。多出梁、益。一子如鸡子黄大，相重叠。”《新修本草》又载：“牛黄，今出莱州、密州、淄州、青州、嶲州、戎州。牛有黄者，必多吼唤喝，迫而得之，谓之生黄，最佳。黄有三种：散黄，粒如麻豆；慢黄，若鸡卵中黄糊，在肝胆间；圆黄，为块形，有大小，并在肝胆中，多生于牜秦 特牛，其吴牛未闻有黄。”李时珍曰：“牛之黄，牛之病也。其病在心及肝胆之间，凝结成黄。”综上所述，古代所言牛黄与现今的药用牛黄一致[2]。

《中国药典》1963年版至2010年版均以“牛黄”之名收载本品。卫生部1986年颁布的《中华人民共和国卫生部进口药材标准》、国家食品药品监督管理局2004年颁布的《儿茶等43种进口药材质量标准》中均予收载。

《中国药典》1963年版、1977年版、1985年版中牛黄的质量标准项目为性状、鉴别，《中国药典》1990年版，根据牛黄含有胆红素、胆酸、胆甾醇等化学成分，新增胆酸、胆红素的含量测定，提高完善了质量标准，确保了牛黄的质量。

2 人工牛黄

人工牛黄是从牛、猪、羊等动物胆汁，经化学方法提取生产。1956年天津制药厂首次研究成功“人工合成牛黄”，相继北京同仁堂提炼厂进行了生产。人工牛黄名称始见于1972年《中华人民共和国卫生部药品标准》，其质量标准为暂行标准，历时20多年，中国药品生物制品检定所对人工牛黄配方、药化、药理等进行了深入研究，1998年将人工牛黄暂行标准转为正式标准，收载于国家药品监督管理局药品标准《新药转正标准》第十七册。《新药转正式标准》中明确研究单位是中国药品生物制品检定所，申请生产单位是上海贝斯欧药业有限公司等25家企业。

《中国药典》2005年版至2010年版仍以“人工牛黄”之名收载。根据人工牛黄配方实际使用的情况对来源及鉴别进行了修订，国家食品药品监督管理总局标准规定人工牛黄为贝斯素、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成。鉴别采用薄层色谱，以胆酸、猪去氧胆酸、贝斯素对照品为对照。药典修订人工牛黄由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成。其鉴别也作相应的修改，薄层色谱改为胆酸、猪去氧胆酸、牛胆粉、牛磺酸对照品为对照，使鉴别更具科学性及专属性。

人工牛黄多家企业生产，产量大，已成为商品主流品种，产品已大量应用于临床。鉴于人工牛黄为国家正式标准，2005年版药典成方制剂一律根据实际使用的情况，将原处方中为牛黄，实际使用人工牛黄的全部改写为人工牛黄[3]。

3 培植牛黄

培植牛黄为牛科动物牛BostaurusdomesticusGmelin的活体胆囊中培植的干燥胆结石。采用外科手术方法，在活牛胆囊中埋入核体(即埋入胆囊内的异物)，一般用塑料制成，培核1年左右，胆汁凝结成块状物或片状物。

我国人工培植牛黄的研究，始于20世纪80年代，经实验证明，人工培植的牛黄与天然牛黄动物来源，所含化学成分和药理作用等方面都基本相同。本品由中国药材公司科研处牵头，以科研课题进行了深入研究，先后在陕西、云南、内蒙古、山西、广东等省培植成功。1990年批准为新药第一类药材，获得新药证书(90)卫药证字Z-21号。1994年将新药试行标准转为正式标准，收载于中华人民共和国卫生部药品标准《新药转正标准》第七册。生产单位为中国牛黄技术开发公司。

4 体外培育牛黄

体外培育牛黄系以牛科动物牛BostaurusdomesticusGmelin的新鲜胆汁作母液，加入去氧胆酸、胆酸、复合胆红素钙等制成。

本品由同济医科大学附属同济医院研究成功。科技人员历经十多年研究人类胆结石形成机理的基础上，模拟胆红素钙结石在体内形成的原理和生物化学过程，应用现代生物工程技术，在体外牛胆囊胆汁内培育牛胆红素钙结石(体外培育牛黄)；采用电镜扫描、红外光谱法、紫外分光光度法及薄层扫描法等检测体外培育牛黄的性状、结构和主要成分的含量与天然牛黄相似[4]。

体外培育牛黄在药理药效方面与天然牛黄对比分析和实验研究，结果与天然牛黄一致，在全国7家医院进行了近1000例的临床试验(对照药品为单味天然牛黄、安宫牛黄丸、片仔癀)，无论是单方还是复方其临床疗效与天然牛黄完全一致[5]。

体外培育牛黄于1997年批准为新药中药第一类原料药，获得(97)卫药证字Z-125号，2003年将新药试行标准转为正式标准，收载于国家食品药品监督管理局国家药品标准《新药转正标准》第51册。由武汉生物化学制药厂生产，现已转为武汉健民大鹏药厂独家生产。

本品已载入2005年版至2010年版《中国药典》。质量标准与《新药转正标准》完全相同。

5 小结

牛黄类药材，目前市售商品有4种，即培植牛黄、牛黄、人工牛黄、体外培育牛黄，均收载于国家药品标准中，其中培植牛黄收载于《新药转正标准》，牛黄、人工牛黄、体外培育牛黄均收载于《中国药典》2010年版。但内涵和界限大致有以下几点不同：

5.1 药品属性

牛黄经本草考证，名实相符，应视为正品。人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄属于20世纪以来，因牛黄短缺，供不应求出现“新兴品种”，故属法定代用品。

5.2 质量标准

质量标准是对具体品种研究的结果，有适用性的限制。虽然牛黄类药材评价品质优劣指标都是胆酸、胆红素含量，但各自所含胆酸、胆红素含量限度不同，而且测定方法也不同，见表1。

表1 4种牛黄胆酸、胆红素含量测定方法及含量限度

从表1可以看出，牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄胆红素的含量远远高于人工牛黄，故应严格按各自的质量标准检验，以确保其质量。

5.3 功能与主治

培植牛黄的功能与主治[1]与牛黄及体外培育牛黄一字不差完全相同[6]，均具有清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒功效。用于热病神昏，中风痰迷，惊痫抽搐，癫痫发狂，咽喉肿痛，口舌生疮，痛肿疔疮。鉴于人工牛黄与天然牛黄所含化学成分差异甚大故人工牛黄功能与主治与上述3种有所不同，药典规定为清热解毒，化痰定惊。用于痰热谵狂，神昏不语，小儿急惊风，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮[7]。

5.4 代用范围

按国家食品药品监督管理局国食药监注[2004]21号《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》及国食药监注[2012]355号《关于加强含牛黄等药材中成药品种监督管理的通知》文规定：“对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种(附品种名单)和国家药品监督管理部门批准含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代。其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。”同时还规定含牛黄或其代用品的药品必须在包装标签及使用说明书的[成分]或[主要成份]项下明确牛黄或其代用品名称，并将该品种的包装标签及使用说明书报所在地省级药品监督管理部门备案。

由此可见，从法定的角度是可以替代，但使用范围有所不同。

[1] 中华人民共和国卫生部药品标准《新药转正标准》第七册[M].1996：35-38.

[2] 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草(下册)[M].上海：上海科学技术出版社，1998：2526-2535.

[3] 钱忠直，齐平，等.《中国药典》2005年版(一部)品种主要修订情况[J].中国药品标准，2005，6(1)：25-30.

[4] 蔡红娇，等.体外培育牛黄的药学研究[J].中国天然药物2004，2(6)：335-338.

[5] 孟庆云.体外培育牛黄的研制及临床[J].中国中医基础医药杂志，2006，12(10)：799-800.

[6] 国家药典委员会.中国药典.一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：65，162.

[7] 国家药典委员会.中国药典.一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：5.

2013-09-17)