中西医结合治疗糖尿病肾病骨质疏松症108例临床观察

李寅，徐晶鸿，王新华，路建饶

(1.中国解放军第四五五医院，上海 200052;2.上海市第七人民医院，上海 200137)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨量减少，骨的微观结构退化为体征，致使骨的脆性增加以及易发骨折的一种全身性骨骼疾病。糖尿病合并骨质疏松症属于一种继发性糖尿病，由于胰岛素的缺失、高血糖的毒性、糖尿病慢性并发症的影响、性激素减少等因素导致骨质疏松症较易发生。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见而难治的微血管并发症，因其蛋白尿使蛋白质丢失、营养不良、运动减少更易导致骨质疏松症的发生。笔者于2011年12月～2012年5月采用自制中药补肾健脾汤治疗糖尿病肾病骨质疏松症取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

148例患者均为住院及门诊患者。其中男75例，女73例;年龄31～70岁，平均52.4岁;病程最长26年，最短3年，平均12.3年;合并高血压48例，视网膜病变25例，周围神经病变79例，糖尿病性心脏病21例，脑梗死22例。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 1)全部病例均符合《中国糖尿病防治指南》糖尿病诊断标准［1］，其中I型糖尿病56例，II型糖尿病92例。2)符合Mogensen糖尿病肾病诊断分期标准，即6个月内至少连续2次以上尿微量白蛋白大于30mg/24h，尿蛋白定性(－)。

1.2.2 诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［2］。1)腰背疼痛明显，逐渐加重;2)脊椎有后凸畸形;3)X线表现骨质普遍稀疏，脊椎骨盆，股骨上端为明显;4)双能骨密度仪检测，峰值骨量低于正常健康人2个标准差以上。

1.2.3 排除标准 1)凡不符合纳入标准而被误纳入的病例，以及虽符合纳入标准而未按规定进行治疗，治疗时间小于3天的病例需予以剔除。2)受试者依从性差，受试期间患者出现糖尿病酮症，泌尿系统感染，上呼吸道感染，发热等或特殊生理变化等不宜继续接受治疗或未按规定进行治疗的病例均为脱落病例。3)近3个月内使用影响骨代谢药物。

1.3 分组和治疗方法

1.3.1 分组方法 148例患者随机分为中西医结合治疗组108例和西药对照组40例，两组性别、年龄、病程、症状及并发症等方面均无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.3.2 治疗方法

对照组:1)低蛋白饮食:0.8g/kg/d;2)控制血糖:II型糖尿病口服优降糖、格列吡嗪或二甲双胍，II型糖尿病血糖控制不良和I型糖尿病应用胰岛素;3)控制高血压:加服巯甲丙脯酸25mg，每日3次;4)骨质疏松症治疗:每日口服复方氨基酸鳌合钙胶囊，每次1粒，每日1次，口服。

治疗组:在对照组基础上加服补肾活血汤，药用淫羊藿、菟丝子、熟地黄、山药、赤芍、白术、茯苓各15g，党参20g，丹参、延胡索各15g，骨碎补、生地黄、泽泻、山茱萸、牡丹皮、川芎、当归各10g，甘草3g，每日1剂，水煎200～300ml，每日2次，口服。两组疗程均为6个月。

1.4 观察指标

治疗前后采用患者自评方法进行疼痛评分，疼痛程度记为0～9分，0为无痛，9为严重疼痛，难以忍受。治疗前后由专人采用美国QDR－4500W双光子骨矿密度仪负责测量右侧股骨颈骨密度(bone mineral density，BMD)。常规方法测定治疗前后24h尿白蛋白、尿蛋白定量及血粘度的变化。治疗前后血清骨钙素(osteocalcin或bone gla－containing protein，BGP)和尿吡啶酚(Pyridinium，PYD)水平的变化，取患者晨尿置棕色小瓶避光－20℃保存备检。吡啶酚采用Metro公司生产的ELISA试剂盒测定，尿肌酐采用自动生化分析仪测定。为避免受尿浓度变化的影响，测定结果用尿肌酐校正，用uPYD/Cr表示，单位nmol/mmol。

1.5 疗效标准 参照文献［3］和《中药新药临床研究指导原则》拟定。显效:腰背疼痛症状积分减少≥80%，骨密度增加＞0.05g/cm2。有效:腰背疼痛症状积分减少≥50%，且≤80%或骨密度增加＜0.05g/cm2。无效:与治疗前对比，腰背疼痛症状积分减少＜50%，骨密度无改善。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组的总有效率为 95.37%，对照组为82.50%，两组比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较

2.2 两组治疗前后尿蛋白、尿吡啶酚及血骨钙素水平的变化

二种方法均可降低尿蛋白定量和血糖水平(除中西医结合药物治疗后血糖P＜0.01外，其余均P＜0.05)，且治疗组治疗后尿蛋白定量和血糖水平明显低于对照组治疗后(P＜0.05);中西医结合治疗方法可明显降低24h尿白蛋白水平和尿吡啶酚水平，单纯西医治疗方法治疗前后降低24h尿白蛋白和尿吡啶酚方面无统计学意义(P＞0.05);中西医结合治疗方法可明显升高血骨钙素水平(P＜0.01);单纯西医治疗方法治疗前后血骨钙素水平变化无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后尿蛋白、尿吡啶酚及血骨钙素水平的变化(±s)

表2 两组治疗前后尿蛋白、尿吡啶酚及血骨钙素水平的变化(±s)

注:组内治疗前后相比，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;组间治疗前后相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

组别24小时尿白蛋白量(mg/24h)尿蛋白定量(g/24h)骨钙素(ug/L)uPYD/Cr(nmol/mmol)23.24 ±7.96 15.26 ±9.04＊＊22.02 ±7.29 20.35 ±4.81治疗组 疗前(n=108)疗后对照组 疗前(n=40)疗后304.36 ±70.12 150.16 ±69.28＊＊285.29 ±71.08 255.58 ±68.91 1.07 ±0.36 0.69 ±0.39*1.10 ±0.29 0.83 ±0.33*#1.96 ±0.68 4.89 ±0.78＊＊2.07 ±0.53 1.89 ±0.49

2.3 两组治疗前后血液流变学和血糖比较 治疗组全血粘度和血浆比粘度治疗后明显下降，血小板粘度和血糖水平治疗后明显下降(除全血粘度(40/s)P＜0.05外，其他均P＜0.01);而对照组药物治疗后其全血粘度和血浆比粘度及血小板粘度虽然有所下降，但治疗前后比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

3 讨论

临床上糖尿病特别是糖尿病肾病患者经常性发生骨矿含量减少，骨密度降低及出现各种骨质疏松症的临床症状，严重时甚至可以导致病理性骨折。因此，糖尿病骨质疏松症作为流行全球的常见复合性疾病以其发病率致残率高而成为当今医学研究的热点。由于涉及胰岛素不足，蛋白丢失，钙磷代谢失调，血管病变等众多病因，环节复杂，尚未搞清其准确的发病机理。

目前，已明确糖尿病骨质疏松症发生与破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成功能相关。生理情况下，骨骼代谢过程包括由破骨细胞介导的骨吸收过程和成骨细胞介导的骨形成过程，二者处于紧密偶联的动态平衡状态。骨质疏松症使平衡被破坏，骨吸收过程超过了骨形成，导致骨质丢失。在骨形成过程中由于成骨细胞的作用是分泌基质包括从形态上分为定型成分即Ⅰ型胶原和无定型成分即骨钙素(BGP)，骨骼90%的有机基质是Ⅰ型胶原，胶原之间靠特异的交联连接以维持其刚度和强度。成熟骨Ⅰ型胶原的交联有吡啶交联、吡啶酚和脱氧吡啶酚;而骨骼中另一种有机基质骨钙素BGP起粘合无机物作用，血清BGP水平与骨中BGP含量呈正相关，因此血清BGP水平反映成骨细胞活性及骨形成即反映骨结构和骨密度［4］。在骨吸收过程中，由于破骨细胞的作用，吡啶酚和脱氧吡啶酚在骨基质的降解过程中释放。有研究显示，在正常生理和良性骨病中，尿吡啶酚水平与骨吸收有很好的相关性［5］。

表3 两组治疗前后血液流变学和血糖比较(±s)

表3 两组治疗前后血液流变学和血糖比较(±s)

注:治疗前后相比，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

组别 全血粘度(mPa/s) 血浆比粘度 血小板粘附率(%) 空腹血糖(mmol/L)200/s 40/s治疗组 疗前(n=108)疗后对照组 疗前(n=40)疗后8.93 ±0.79 9.62 ±0.861.95 ±0.6650.00 ±9.209.82 ±0.87 6.14 ±0.87＊＊ 6.62 ±0.95＊＊1.60 ±0.57＊＊26.45 ±9.73＊＊6.75 ±0.97＊＊8.78 ±0.61 9.47 ±0.661.78 ±0.4649.87 ±8.549.67 ±0.68 8.51 ±0.74 9.21 ±0.631.66 ±0.4147.70 ±8.497.71 ±0.80＊＊##

现代医学研究发现，随着糖尿病肾病肾脏受损程度的加重，尿蛋白增加，造成体内大量蛋白丢失，而蛋白质是构成骨架的基本物质，蛋白质减少使得钙、磷不能在骨骼中沉积，造成骨质疏松症的发生率明显增加，所以早期控制、减少白蛋白尿排泄对延缓糖尿病肾病进程有益。

中医学认为，蛋白属于中医学的“精微”范畴，宜藏而不宜泄，五脏中统摄精微物质的关键在脾、肾两脏;肾为先天之本，主骨生髓，骨的生长发育强劲衰弱都与肾精的盛衰有密切关系，肾藏精固摄作用与肾中阳气盛衰密切有关;骨质疏松症多为年老肾中阳气虚衰，肾虚则肾藏精固摄无权，精微外泄发生蛋白尿致肾虚精少更甚，骨髓化源不足，骨失所养所致;其次脾为后天之本，脾虚则气血生化无源，影响肾精的充盛，“脾升清”、“肾藏精”，清气不升、肾不藏精，则精气下漏，发生蛋白尿;而肾脾二者虚衰气血不足则血滞成瘀，最终导致血脉痹阻，经脉失养，脉络拙急引起骨代谢营养不良致关节筋骨疼痛麻木，发展为骨质疏松症［6］。因此，糖尿病肾病引起蛋白尿和骨质疏松症的主要病因以脾虚，肾虚为本，血瘀阻络为标，表现为虚实夹杂证侯，治本应以益肾健脾立法，通络止痛为辅。补肾健脾活血汤治疗糖尿病肾病骨质疏松症正是针对其脾肾两虚瘀血阻络的发病机制，通过对机体的综合调理，达到治疗的目的。方中淫羊藿、骨碎补、覆盆子、金樱子温肾壮骨固摄，滋补肝肾;山药、白术、党参健脾益气;当归、元胡、赤芍、牡丹皮、川芎补血活血，舒筋通络，祛瘀止痛;熟地黄、生地黄、山茱萸补肝肾，强筋骨，祛风祛湿，活血化瘀，行气止痛。药理研究表明，淫羊藿，骨碎补等有性激素样作用。本组研究表明，补肾健脾活血汤既可补肾阴，养精血，抑制破骨细胞分化功能，降低尿吡啶酚和尿蛋白水平及血粘度，又能温肾阳，强筋骨，促进成骨细胞活性，上升血清骨钙素水平，同时能健脾以补后天，使肠钙吸收增加，尿钙排泄减少，血钙增加，从而提高糖尿病肾病骨质疏松症患者的骨密度，改善腰背疼痛和骨痛。

［1］中国糖尿病防治指南编写组.中国糖尿病防治指南［M］.北京:北京大学医学出版社，2004:134－136.

［2］中华人民共和国卫生部药政局.中药新药临床研究指导原则［S］.北京:中国医药科技出版社，2002:149.

［3］刘维嘉，麦敏军，冯尔，等.补肾健脾活血汤治疗绝经后骨质疏松33例［J］.安徽中医学院学报，2009，28(4):33 －35.

［4］杨玉生.生物活性玻璃对成骨细胞Ⅰ型胶原和骨钙素基因的表达［J］.中国组织工程研究，2012，16(8):1336 －1340.

［5］佟仲生，王晓蕊，陈瑛，等.骨胶原代谢指标在乳腺癌骨转移诊断中的应用［J］.中华骨科杂志，2010，30(5):497 －500.

［6］任树军，邢国利，姜益常，等.补肾健脾益气法对酒精性骨质疏松大鼠骨密度(BMD)、骨矿含量(BMC)影响的研究［J］.中医药学报，2013，41(1):24 －26.