甲状腺癌临床诊治的若干问题

张 园

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，占头颈部恶性肿瘤的第一位，约占全身恶性肿瘤的1%［1］。近年来，由于环境因素影响、诊断水平的提高以及患者就诊率的增加，甲状腺癌成为发病率增高最快的实体癌。尽管甲状腺癌发病率急剧升高，但随着早期诊治率的提高、治疗手段的改进使甲状腺癌的死亡率在近三十年内没有同步上升反而呈现下降趋势。因此，针对甲状腺癌的诊疗手段应是利用最小的侵袭性诊断和恰当的治疗方法以确保患者在较长的生存期内拥有正常的生活和较高的生活质量，提高治愈率。

甲状腺癌中绝大多数为分化型甲状腺癌(DTC)，约占90%，主要分为乳头状癌和滤泡癌，预后较好［2］;而甲状腺髓样癌和未分化癌较少见，预后较差。对于甲状腺癌的治疗国内外专家有共识也有争议，笔者结合《2012年中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》和自己多年来的诊疗实践，对临床甲状腺癌诊治过程中常常疏漏的一些问题进行归纳，以期为各级专科医生提供参考。下面根据循证医学证据，对甲状腺癌的早期诊断，准确分期以及以手术为主辅以激素、同位素等治疗的相关问题逐一探讨。

1 甲状腺癌的诊断

甲状腺常通过触诊及颈部B超发现有结节，甲状腺结节中约5%～15%为甲状腺癌。甲状腺超声检查是诊断甲状腺结节的一线诊断方法。与恶性相关的超声表现为低回声、微钙化、缺乏外周声晕、不规则边缘、实性、结节内血流信号增多和形态不规则(长大于宽)。当二维超声检查怀疑恶性占位时结合超声弹性成像，可以提高诊断敏感性，有助于临床早期发现甲状腺癌。值得提醒的是目前超声弹性成像技术应用于甲状腺结节良恶性的鉴别诊断，依赖于超声诊断医生的临床经验和熟练程度;另行甲状腺超声检查时一定要同时做双颈及中央区淋巴结，有时通过微钙化、淋巴门消失、血供丰富、非肾形等也可反推甲状腺结节的恶性可能。细针穿刺细胞学检查(FNAC)是甲状腺癌的另一个重要的一线诊断方法。FNAC通常在甲状腺结节＞1 cm时应用。而当结节＜1 cm时，若患者有头颈部放射史、甲状腺癌家族史、触诊有可疑特征、存在颈部淋巴结病变或超声怀疑恶性时选择应用。FNAC在良恶性结节鉴别诊断中灵敏度较高。甲状腺功能检查是甲状腺疾病的常规检查之一，但其和甲状腺球蛋白(Tg)检查一样对诊断甲状腺癌帮助很小。目前临床上尚无甲状腺癌诊断标志物。在甲状腺癌的发病机制和分子生物学中研究较多的有 BRAF、RAS、RET和PAX8-PPARγ基因。颈部平扫加增强的CT检查常用于甲状腺癌尤其伴有颈淋巴结转移及外侵的诊断，但有远处转移拟术后行同位素内放射治疗的患者术前应避免CT增强扫描。

2 甲状腺癌的分期和危险分层

甲状腺癌分期是甲状腺癌治疗的一个重要组成部分。准确的分期为临床医生提供有效的预后信息。甲状腺癌分期最常用的是基于肿瘤的范围和患者年龄的AJCC TNM分期系统。国内外有不同的指南进行危险分层评估。美国甲状腺协会(ATA)以病理TNM分期、组织学类型、术后全身碘扫描和血清Tg水平为基础将危险分成高、中、低三个类型。欧洲甲状腺协会(ETA)将危险分成高、低、非常低三个类型。国内指南参照ATA指南进行危险分层(表1)。目前有研究进行延迟风险分层，依据患者首次治疗后8～12个月的随访结果再次进行危险分层，这时有相当一部分之前被认为是高危的患者重新被划分入低危行列，对这部分患者不再进行侵袭性治疗，且经随访这部分患者预后良好，从而避免过度治疗。

表1 国内危险分层评估

3 甲状腺癌的手术治疗

2009年ATA指南认为＞1 cm的甲状腺癌首次治疗应行全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术。对于年龄 ＞45岁的患者即使肿瘤 ＜1 cm也应行近全/全甲切除术。对于广泛浸润的滤泡状癌建议也应行全甲状腺切除术。而对于良性病变术后发现单个的DTC，且肿瘤小、位于腺体内、具有良好的组织学类型(乳头状或滤泡状或微小浸润滤泡状癌)建议行腺叶切除术。

ATA指南建议对cN0乳头状癌患者行预防性中心区淋巴清扫术，对cN1患者行治疗性颈淋巴清扫术。对临床有中央区或侧颈淋巴结受累的患者应行中央区和侧颈淋巴清扫术。治疗性颈清扫术能够改善局部区域控制率，减少碘的重复性治疗，提高生存率。而ETA指南建议预防性中央区淋巴清扫术仅用于术前怀疑和/或术中证实有淋巴结转移的患者。然而由于中央区淋巴结的解剖位置关系，其超声检查有一定局限性，因此行预防性中央区淋巴清扫术可对淋巴结进行准确分期，以便指导后续治疗和随访;可在低危患者中发现更具侵袭性的患者，并为这部分患者进行碘治疗提供依据;也可以使那些没有淋巴结转移的患者避免过度的碘治疗。

对于滤泡状癌，在术前怀疑或术中发现有淋巴结转移时再行淋巴清扫术。ATA指南建议T3～4期的患者行预防性中央区淋巴清扫术，对于小的肿瘤和滤泡状癌不进行预防性中央区淋巴清扫术。对N1b期患者行治疗性侧颈淋巴清扫，对N0或N1a期患者在大于2个高危因素(男性、＞55岁、肿瘤直径＞3 cm、腺体外侵犯)的情况下行预防性侧颈淋巴清扫，不建议行预防性纵隔淋巴清扫。

对于甲状腺髓样癌，无临床淋巴结转移者行全甲状腺切除术加双侧预防性中央区淋巴清扫术，术前影像学检查提示淋巴结阳性者行侧颈淋巴清扫术，若存在远处转移，行功能性外科手术。国内最新指南建议DTC可选择性应用全/近全甲状腺切除术或甲状腺腺叶加峡部切除术。DTC术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，行病灶同侧中央区淋巴结清扫术。对临床颈部非中央区淋巴结转移(cN1b)的DTC患者，行侧颈区淋巴结清扫术。对部分临床颈部中央区淋巴结转移(cN1a)的DTC患者，行择区性颈淋巴结清扫术。

4 甲状腺癌的放射性碘治疗

甲状腺癌患者常在手术后行131I治疗以清除剩余的甲状腺组织及潜在的残存病灶。此可降低局部复发的危险性，有利于血清Tg检测和诊断性放射性碘全身扫描的长期随访监测。依据ETA指南，清甲治疗应参考危险分层。建议高危患者行放射性碘治疗，不建议低危患者行放射性碘治疗。中危患者可以行放射性碘治疗，但必须依据个体化特性做决定。对于有远处转移、淋巴结转移、肉眼腺体外侵犯(不论肿瘤大小)、原发灶＞2 cm即使没有其他高危因素(如侵袭性组织学亚型、甲状腺内血管侵犯、肉眼或镜下多灶性)，仍建议行131I治疗。对于单病灶＜1 cm或多病灶者所有病灶＜1 cm且没有其他高危因素，不建议行131I治疗。在此笔者想提醒各级专科医生甲状腺癌是手术可以治愈的疾病，所以手术彻底最为关键。临床上常常遇到当甲状腺癌外侵及气管、食管、喉返神经及上纵隔时一定要争取多科协作或到专科医院找专科医生尽可能彻底切除。当临床怀疑有残留或切缘阳性时可采用局部小野的外放射治疗，应在术后6周内放疗60～70 Gy，效果比内放射治疗要好。2012版国内指南根据TNM分期建议DTC患者是否131I清甲治疗。131I清甲治疗前评估发现有再次手术指征者应先行手术治疗，仅在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时可考虑直接进行清甲治疗。对无法手术切除的摄碘性DTC转移灶也可选择性应用131I清灶治疗。

5 激素治疗

促甲状腺激素(TSH)可以刺激DTC肿瘤细胞增殖，促进肿瘤生长。因此，对于DTC术后的患者通常进行TSH抑制治疗，即给予患者左旋甲状腺素口服治疗。为了达到完全缓解，国内指南建议低危患者TSH控制在0.1～0.5 mU/L，高危患者及持续疾病者TSH应＜0.1 mU/L。临床医生也要注意长期采取抑制治疗可能会增加绝经后妇女发生骨质疏松的危险以及潜在的严重心脏意外发生率。

6 甲状腺乳头状微小癌的治疗

乳头状微小癌是直径≤10 mm的甲状腺乳头状癌。微小癌估计占所有甲状腺乳头状癌(PTC)的30% ～40%［3］。组织学和影像学技术的发展可能与微小癌检出率升高有关。我们在临床上常遇见术中快速提示甲状腺是良性肿瘤，但中央区结缔组织增厚，给予清扫术后病理显示淋巴结阳性，常规病理检查经多点取材发现甲状腺组织中存在微小癌。微小癌常呈多灶性，多伴有中央区淋巴结转移，而远处转移较罕见。

对于微小癌是采取保守还是手术治疗仍有争议。对于行观察的患者，超声检查紧密随访很重要。如果出现肿瘤生长或淋巴结受累则应手术干预。ATA指南建议对于单病灶、良好组织学类型(乳头状癌或滤泡型乳头状癌)、无腺外侵犯、没有头颈部放疗史、没有影像或临床证据证实中央区淋巴结受累、良性肿瘤腺叶切除术后病理检查确诊的微小癌应行单独腺叶切除术。对于术前发现的微小癌应行全甲切除术。对于行全甲切除术的微小癌患者，若存在病变多灶性、有外侵、淋巴结转移、侵袭性组织学类型或血清高Tg水平应考虑予以放射性碘治疗。单病灶及行腺叶切除术的微小癌患者，不建议行放射性碘治疗，甲状腺激素治疗应予以替代剂量。由于微小癌淋巴结受累率较高且中央区淋巴结超声检查难以准诊，因此我们建议采取预防性中央区淋巴清扫术。

7 不摄碘的甲状腺癌的治疗

25% ～50%的转移性DTC失去碘摄取能力，对碘治疗不敏感。这类患者中约50%生存期不超过3年［4］。细胞毒性化疗在晚期不吸碘的甲状腺癌中应答率低。新型化疗药如紫杉类、吉西他滨或伊立替康等在大样本DTC中尚无报道。目前针对不摄碘的DTC的分子靶向治疗药物已成为研究热点，如索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等已进入Ⅱ期临床试验。索拉非尼是一种多靶点的小分子激酶抑制剂，其靶点包括BRAF、RET、VGFR和C-KIT。Ⅱ期临床试验用于不摄碘的晚期DTC，部分缓解率达15% ～38%［5］。舒尼替尼也是一种小分子的选择性酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于RET和VEGFR，Ⅱ期临床试验用于不摄碘的晚期DTC的部分缓解率达6%～25%［6］。凡德他尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其靶点为RET、VEGFR-2、VEGFR-3和EGFR。Ⅱ期临床试验用于不摄碘的晚期DTC，部分缓解率达20% ～33%［7］。分子靶向药物的深入研发和临床试验的开展将对晚期不摄碘的难治性甲状腺癌提供有效的治疗途径。

8 结语

甲状腺癌的诊断和治疗涉及头颈外科学、普通外科学、内分泌学、核医学等多个临床学科，是一个典型的跨学科疾病。尽管大多数DTC患者预后良好、死亡率较低，但是约30%的DTC患者仍会出现复发或转移，其中2/3发生于手术后的10年内，有术后复发并有远处转移者预后较差。因此伴随着《2012年中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》的出台，期望上述内容对各级医师规范地诊治甲状腺癌起到一定的指导意义，并且要求对患者实施长期随访以提高患者的生存率和生活质量。

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