重症肌无力术后早期危象的预测因素

牛耀东 王铁栓 赵 松 丁理星 (郑州大学第一附属医院胸外科，河南 郑州 450052)

重症肌无力(MG)最严重的临床表现即病变累及呼吸肌引起的肌无力危象〔1〕。肌无力危象致死率高，需给予机械通气等呼吸支持治疗及重症监护〔2〕。目前，在MG的综合治疗方案中，胸腺切除术仍占有重要地位〔3，4〕。胸腺切除术的远期疗效及预后影响因素、肌无力危象的诱发因素多为之前研究关注热点。但对胸腺切除术后肌无力危象预测因素的分析却报道较少，且争论较大。本研究回顾性分析2002年7月至2012年7月在我科行胸腺切除术的MG患者的临床资料，以探索影响术后肌无力危象发生的危险因素，为临床工作中防治术后肌无力危象提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性收集2002年7月至2012年7月在我科行胸腺切除术的MG患者的临床资料。本研究中MG的诊断标准为:典型的临床特征及药理学特征(新斯的明试验阳性)，部分病例另外符合电生理学特征(重复神经电刺激阳性、单纤维肌电图显示间隔时间延长)及血清学特征(MG相关自身抗体谱有阳性表达)。胸腺切除术的适应证包括:不伴胸腺瘤的全身型MG患者，采用抗胆碱酯酶药物效果不佳或剂量不断增加者;MG伴胸腺瘤的患者;长时间药物治疗反应不佳的单纯眼肌型患者。手术方式均为胸腺组织切除及前纵隔脂肪清扫，部分合并侵袭性胸腺瘤患者因操作困难中止手术或行肿瘤姑息切除。术后肌无力危象定义为:术后48 h仍不能停止机械通气，或者术后48 h内拔除气管插管但短期内因肌无力症状再次出现自主呼吸功能障碍需再次给予机械通气治疗的患者，排除基础心肺功能障碍性疾病、呼吸中枢性疾病引起自主呼吸功能障碍者。按此定义将资料分为危象组和无危象组。

1.2 研究参数及处理 根据既往文献报道及相关专业知识，确定纳入回归分析的研究因素及Logistic回归分析时因素分层方法。研究因素有:性别、发病年龄、术时病程、合并胸腺瘤(术前影像学支持结合术后病理证实)、术前肌无力危象史、合并自身免疫疾病、术前1个月肺部感染史、术前激素应用、术前溴吡斯的明剂量、术时改良Osserman分型。Logistic回归分析时分层方法:发病年龄(≤50岁组及＞50岁组)，病程(＜24个月组与≥24个月组)，溴吡斯的明 (＜480 mg/d组与≥480 mg/d组)，改良Osserman分型(Ⅰ+Ⅱa组与 Ⅱb+Ⅲ+Ⅳ组)，其余参数均为二分类变量。

1.3 统计学处理 采用统计软件SPSS17.0建立数据库并分析。发病年龄、术时病程、溴吡斯的明剂量经Kolmogorov-Smirov法正态性检验均为非对称分布计量资料，其统计描述采用中位数及全距表示，其危象组及无危象组差异性比较采用Mann-Whitney U检验。其余分类资料单因素组间比较采用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法。单因素Logistic回归中P值＜0.20的因素纳入逐步法多因素Logistic回归分析。

2 结果

2.1 一般情况 134例MG患者纳入研究，男66例，女68例。发病年龄中位数为35岁(范围为1～82岁)。手术时病程中位数为6个月(范围0～384个月)。术后发生肌无力危象28例(20.1%)。手术至危象发生时间间隔中位数为2 d(范围0～45 d)，其中术后3 d内发生危象22例(78.6%)，4～7 d内1例(3.6%)，8～30 d内0例，31～45 d内5例(17.8%)。

2.2 134例重症肌无力患者临床资料比较结果 危象组与无危象组之间发病年龄、术前溴吡斯的明剂量差异有统计学意义。合并胸腺瘤、术前有肌无力危象史、改良Osserman分型Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ术后肌无力危象发生率较高，与各自对应组危象发生率相比差异有统计学意义。见表1。

表1 重症肌无力患者术后早期是否发生危象的临床资料比较(n)

2.3 Logistic回归分析 单因素分析中P值＜0.20的因素有合并胸腺瘤(OR=3.389，P=0.008)、改良 Osserman分型(OR=13.459，P=0.000)，将其纳入多因素逐步Logistic回归分析，校正各因素间的混杂效应。结果显示仅有改良Osserman分型(OR=13.459，95%CI=4.657 ～38.896，P=0.000)纳入回归模型，即仅有改良Osserman分型Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型这一个因素为患者术后发生肌无力危象的独立危险因素。

3 讨论

有效预测MG患者胸腺切除术后肌无力危象发生，并给予针对性的预防和治疗措施具有重要意义。国内外虽有相关报道，但在病例纳入及排除标准、参数选择甚至统计学处理方面均有较大差异，因此各自研究结果也呈现较大差异性。

手术后MG症状加重甚至发生肌无力危象并不少见。既往文献报道，术后危象发生率9.5% ～30.3%〔5～9〕，本研究结果表明术后肌无力危象发生率为20.1%，研究间差异可能由各研究中术后危象定义不统一或各研究样本量较小导致。

既往有性别对胸腺切除治疗MG的临床结局的影响的研究〔10〕，但性别与术后肌无力危象关系的研究鲜见报道。本研究结果显示性别对术后肌无力危象发生并无显著影响。较早报道称发病年龄〔11〕、术前溴吡斯的明用量〔7〕、术前危象史〔7，9〕、合并胸腺瘤〔6，8，12〕与术后危象发生相关，但本研究显示这些因素仅在单因素组间比较时差异有显著性，多因素Logistic回归分析显示它们并不是术后肌无力危象发生的独立影响因素，这可能是由于其仅为混杂因素所致。Remes-Troche等〔13〕研究表明约26.3%MG患者合并其他自身免疫性疾病，但合并免疫疾病与术后危象关系的研究未见报道，本研究中二者并无明显关联。刘卫彬等〔7〕认为术前感染史为全身型MG患者术后危象发生的独立影响因素，本研究并未显示其关联性，可能由于病例纳入标准不同所致，还需进一步规范研究加以验证。Sekine等〔14〕推测术前给予大剂量激素治疗可降低术后危象发生风险，本研究相关数据并不支持此结果。另外，因激素冲击治疗的副作用明显，建议应用时严格掌握其指征。

本研究发现术时改良Osserman分型是唯一影响术后肌无力危象发生的独立预测因素，既往研究也表明改良Osserman分型是术后危象发生的独立影响因素〔6，8，11，12，15〕。Osserman 分型反映的是患者MG症状严重程度，Ⅱb型及以上患者均有吞咽等延髓肌受累症状。此次研究中我们将Ⅰ、Ⅱa型合并，Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型合并，得出的结论是Ⅱb型及以上患者术后发生肌无力危象可能性大，故本研究结果支持陈佶等〔16〕的建议，即可暂将术前患者Osserman分型达到Ⅱb型视为手术相对禁忌，经内科治疗好转到Ⅱa型后再施行手术。

总之，本回顾性分析结果表明约20.1%的MG患者术后发生肌无力危象，尤其是术后3 d内为肌无力危象发生高峰期，而术时改良Osserman分型可能是唯一影响术后肌无力危象发生的预测因素。当然此结论还需后续研究加以验证，在探索术后肌无力危象的特点及预测因素分析的过程中，进一步的多中心大样本前瞻性研究或许可以弥补回顾性分析的选择偏倚、患者治疗措施及纳入标准的不规范、样本例数的限制等缺陷。

1 Alshekhlee A，Miles JD，Katirji B，et al.Incidence and mortality rates of myasthenia gravis and myasthenic crisis in US hospitals〔J〕.Neurology，2009;72(8):1548-54.

2 Bershad EM，Feen ES，Suarez JI.Myasthenia gravis crisis〔J〕.South Med J，2008;101(1):63-9.

3 Ralf Gold，Christiane Schneider-Gold.Current and future standards in treatment of myasthenia gravis〔J〕.Neurotherapeutics，2008;5(4):535-41.

4 Bachmann K，Burkhardt D，Schraiter I，et al.Thymectomy is more effective than conservative treatment for myasthenia gravis regarding outcome and clinical improvement〔J〕.Surgery，2009;145(4):392-8.

5 Koinuma T，Nunomiya S，Wada M，et al.Predictive analysis for myasthenic crisis after transsternal thymectomy in patients with myasthenia gravis〔J〕.Masui，2012;61(2):170-6.

6 Chu XY，Xue ZQ，Wang RW，et al.Predictors of postoperative myasthenic crisis in patients with myasthenia gravis after thymectomy〔J〕.Chin Med J，2011;124(8):1246-50.

7 刘卫彬，门丽娜，唐白云，等.全身型重症肌无力患者术后危象的相关因素分析〔J〕.中华医学杂志，2006;86(39):2737-40.

8 鲁建军，马 俊，罗红鹤，等.重症肌无力合并胸腺瘤手术治疗的近期疗效及危象发生的临床分析〔J〕.中华胸心血管外科杂志，2007;23(4):237-9.

9 Tai-Seung Nam，Seung-Han Lee.Clinical characteristics and predictive factors of myasthenic crisis after thymectomy〔J〕.J Clin Neurosci，2011;18(2011):1185-8.

10 Huang CS，Hsu HS，Huang BS，et al.Factors influencing the outcome of transsternal thymectomy for myasthenia gravis〔J〕.Acta Neurol Scand，2005;112(2):108-14.

11 Kodama H，Yoshida I，Ohtani Y，et al.Myasthenia gravis:an analysis of patients with postoperative crisis after thymectomy〔J〕.Kyobu Geka，1995;48(2):110-2.

12 Zhang HT，Liu DR，Guo YQ，et al.Resultsof myasthenia gravis treated with thymectomy〔J〕.Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2007;45(22):1546-8.

13 Remes-Troche JM，Tellez-Zenteno JF，Estanol B，et al.Hymectomy in myasthenia gravis:response，complications，and associated conditions〔J〕.Arch Med Res，2002;33(6):545-51.

14 Sekine Y，Kawaguchi N，Hamada C，et al.Does perioperative high-dose prednisolone have clinical benefits for generalized myasthenia gravis〔J〕.Eur J Cardiothorac Surg，2006;29(6):908-13.

15 Prokakis C，Koletsis E，Salakou S，et al.Modified maximal thymectomy for myasthenia gravis:effect of maximal resection on late neurologic outcome and predictors of disease remission〔J〕.Ann Thorac Surg，2009;88(5):1638-45.

16 陈 佶，庞烈文，陈志明，等.重症肌无力患者胸腺切除术后危象发生的多因素分析〔J〕.中国临床神经病学，2007;15(2):169-73.