牛磺酸转运体的调节机制及其在动物营养研究中的意义

张小龙 邓 欢 陈 澄 张素云 唐志如*

(1.西南大学动物科技学院，生物饲料与分子营养实验室，重庆 400715;2.贵州大学生命科技学院，贵阳 550025)

牛磺酸(taurine，Tau)又称2-氨基乙磺酸，具有调节激素释放、保持细胞内外渗透压平衡、维持细胞钙稳态、清除自由基和抗脂质过氧化等作用。牛磺酸转运体(taurine transporter，TAUT)是一种Na+及Cl-依赖性转运体，在哺乳动物组织内广泛表达。TAUT对Tau的转运起着重要的作用。Roig-Pérez等［1］发现，Tau 能够通过 TAUT 转运进入人肠上皮Caco-2细胞，抑制脂质过氧化物的产生;敲除TauT基因后，血清中丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和过氧化氢(H2O2)的水平升高，使肠道产生严重氧化应激反应。Ito等［2］同样报道，敲除TauT基因会增加细胞炎症和氧化应激反应，并使许多肌肉组织发生严重病变。这些研究表明TAUT对运输Tau以及调节机体稳态具有重要作用，因此研究TAUT的调节机制对Tau在养殖业中的应用具有重要意义。

1 TAUT的种类与结构

1.1 TAUT的种类

TAUT广泛存在于细胞膜上，也有少量存在于NIH3T3成纤维细胞中核区室内［3］。目前，TAUT已在多种动物的不同组织中得到了克隆，包括脑、肾脏、甲状腺、小肠、胎盘、肝脏等部位。不同动物和组织中的TAUT具有高度的同源性，为包含599～638个氨基酸残基的蛋白质(表1)。

1.2 TAUT的结构

TAUT具有许多丝氨酸(Ser)和Ser残基，是蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)介导磷酸化的潜在靶点。TauT基因的启动子区包含p53、sp1、Wilms肿瘤 1 基因(Wilms tumor 1 gene，WT1)、渗透压反应元件(tonicity-responsive element，TonE)、核因子 - κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、抗氧化应激反应元件(antioxidant responsive element，ARE)、热应激因子1(heat shock transcription factor 1，HSF1)和激活蛋白1(activated protein 1，AP1)的结合位点(图1)。

表1 不同动物和组织中TauT的分子质量和同源性Table 1 Molecular weight and homology of TauT in different animals and tissues［4-6］

图1 TauT mRNA的序列和潜在的转录因子结合位点Fig.1 Sequence and potential transcription factor binding sites of TauT mRNA［7］

2 TAUT的调节机制

TAUT的调节机制包括转录水平和转录后水平2方面。转录水平的调节主要是发生在TauT mRNA启动子区的结合位点上，转录后水平的调节主要发生在TAUT S4跨膜区的Ser-322位点上。

2.1 转录水平上的调节

根据TauT mRNA启动子区的结合位点，TauTmRNA转录水平上的调节主要分为:p53和c-Jun的调节、TonE的调节、NF-κB的调节和氧化应激元件的调节。

2.1.1 p53和c-Jun对TauT mRNA的调节机制

p53的结合位点位于TauT mRNA启动子下游的663～695区域［8］。TauT基因受p53负调节，其过程如下:p53与转录因子sp1的GC框(GC-box)DNA结合位点的SV40区域结合后，p53通过干扰sp1介导的TauT mRNA转录，竞争结合到sp1位点，从而抑制TauT mRNA的表达。同时，sp1和p53可以形成1个杂络合物，识别p53或sp1结合位点［9］，进而抑制 TauT mRNA 的表达［10］(图 2)。

图2 p53对TauT mRNA的调节机制Fig.2 Regulation mechanism of TauT mRNA by p53［11-12］

c-Jun氨基端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)是丝裂原活化蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶的亚群，受细胞因子和应激环境激活。在应激状态下，MAP激酶激酶激酶(MAPkinase kinase kinase，MAPKKK)亚群中蛋白激酶激活MAP激酶激酶亚群中的丝裂原活化蛋白激酶激酶4(MAP kinase kinase 4，MKK4)和丝裂原活化蛋白激酶激酶7(MAP kinase kinase 7，MKK7)，这2种蛋白激酶分别磷酸化JNK的酪氨酸(Tyr)和苏氨酸(Thr)位点［11］。JNK信号通路的主要靶点是通过磷酸化c-Jun和相关分子激活AP1 的转录因子［12］。Wagner等［13］报道，JNK 基因敲除的胚胎成纤维细胞中AP1转录水平明显下降，这与生长素反应因子(ARF)、p53和p21表达量增加有关。研究发现，c-Jun结合到肾细胞TauT mRNA启动子的AP1的2个位点(Ser-63和Ser-73)上，并且与p53共同调节TauT mRNA的表达。细胞应激通过MAPKKK亚群中的蛋白激酶激活MKK4和MKK7，然后激活JNK，JNK磷酸化并激活p53和c-Jun，下调TauT mRNA的表达;研究还发现，p53在JNK信号通路调节中占主导，提出p53和c-Jun在共同调节TauT mRNA表达过程中p53竞争性抑制c-Jun结合到TauT mRNA启动子区域(图3)。

图3 c-Jun通过JNK信号转导通路调控TauT mRNAFig.3 c-Jun regulates TauT mRNA by JNK signaling pathway［14］

同样，在人类胚胎肾293细胞中发现WT1能够通过与p53的相互作用结合到位于TauT mRNA启动子169～171区域的WT1/EGR-1/SP重叠位点上，上调 TauT mRNA 的表达［15］。p53和 WT1之间的相互作用在肿瘤发生过程中起着非常重要的作用。体外免疫共沉淀和蛋白质印迹(Westernblot)分析显示，p53和WT1在初生小鼠肾细胞中发生物理性的结合，WT1主要通过延长p53的半周期增加p53的稳定性，并且抑制乳头瘤病毒E6介导的 p53降解，从而调节 TauT mRNA的表达［16］。

2.1.2 TonE对TauT mRNA的调节机制

TonE的序列位点位于TauT mRNA启动子的100～110区域，是高渗上调TauT mRNA表达的反应元件。在高渗或低渗调节下，TonE通过TonE/TonE结合蛋白(tonicity-responsive element binding protein，TonEBP)途径调节 TauT mRNA的表达。在高渗调节下培养HepG2细胞，发现诱变TonE可消除高渗对TauT mRNA启动子活性的调节，过量表达的TonEBP增加TonE的活性［17］。TonEBP作为广泛表达蛋白，能够通过Rel蛋白的氨基末端区域结合到 TonE上。TonEBP是 Rel/NF-κB/NFAT家族的转录因子，被认为是参与高渗细胞应激的转录因子。TonEBP不仅受渗透压的调节，在阿霉素(DOX)作用下TonEBP还可以通过蛋白酶途径降解。有研究发现DOX促进TonEBP的降解，从而下调TauT mRNA的表达，同时TonEBP的降解能被蛋白酶抑制剂所阻断，推测TonE可能通过蛋白酶途径影响TonEBP与TonE的结合来调节TauT mRNA的表达(图4)，但是具体机制尚需进一步究。

图4 TonE对TauT mRNA可能的调节机制Fig.4 Possible regulation mechanism of TauT mRNA by TonE［18］

2.1.3 NF-κB对TauT mRNA的调节机制

Mochizuki等［19］在 Caco-2 细胞中发现 TauT mRNA的表达受肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的调节。电泳迁移率变动分析(EMSA)法显示NF-κB能够结合到TauT mRNA启动子NF-κB相似序列上，抗肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)抗体抑制TauT mRNA的上调，提出TNF-α通过NF-κB通路调节TauT mRNA的表达。NF-κB通路是一条抗细胞凋亡的信号通路。TNFR1是抗TNF-α受体，含有富半胱氨酸重复序列和死亡结构域(DD)。TNF-α诱导细胞凋亡信号通过含有分子适配器的DD转导，激活胱门蛋白酶。TNF-α能与TNFR1结合形成1个受体复合物而产生内化，并募集肿瘤坏死因子受体相关DD蛋白(TRADD)。受体复合物能够激活NF-κB介导激酶(NIK)和NF-κB抑制因子(I-κB)激酶(IKK)。激活 IKK磷酸化NF-κB 抑制蛋白 α(IκBα)的 Ser-32 和 Ser-36 位点，导致Lys-21和Lys-22位点蛋白化，并引发后继蛋 白 酶依赖性降 解［20］。IκBα 的 降解 导致NF-κB核移位，然后基因表达启动，上调 TauT mRNA的表达。还有一种调节机制可能是TNF-α促进活性氧(ROS)的产生，导致氧化应激激活NF-κB上调 TauT mRNA 的表达［21］，具体机制尚需进一步研究。

2.1.4 氧化应激元件对TauT mRNA的调节机制

氧化应激对TauT mRNA的调节通过2条途径:一条调节途径是通过调节TauT基因的启动子区 ARE。TauT mRNA 的启动子含有 ARE［22］，被促氧化剂激活，上调TauT mRNA的表达，使细胞免受损伤。ARE的调节涉及到碱性亮氨酸拉链(bZIP)蛋白质一类(基本区域含有亮氨酸拉链基因)的转录基因。bZIP转录因子NF-E2的相关因子2(Nrf2)介导ARE驱动的氧化应激，对许多受氧化应激调控基因的转录活化非常重要［23］。Nrf2能调节ARE的活性，Nrf2能被KELCH-ECH相关蛋白1(Keap1)所抑制。Keap1是Nrf2在细胞质中的富含半胱氨酸的结合蛋白，通过结合Nrf2使之无法进入细胞核，从而抑制Nrf2的活性，避免细胞对应激源的敏感性升高，例如敲除Keap1基因导致NRF2信号非常活跃。在无应激条件下，Nrf2在细胞质中通过与Keap1结合而被抑制，而当在氧化应激和过量ROS刺激时，半胱氨酸在Keap1中的残留量会增加，随后Keap1作为E3连接酶的活性变弱，Nrf2和Keap1之间的连接被打乱，导致Nrf2泛化和衰退减少，细胞质中自由的Nrf2增多，转移进细胞核的 Nrf2增多，进入细胞核的Nrf2与小Maf蛋白形成异源二聚体并且和ARE连接在一起［24］。随后，ARE被激活并且启动抗氧化基因的转录，从而使TauT mRNA表达上调。另外一条调节途径是通过激活HSF1上调TauT mRNA的转录。氧化应激产生的生理信号通过激活HSF1使HSF1结合到许多基因启动子特定序列热反应元件(HSE)，如热休克蛋白(HSPs)中。热休克蛋白90(HSP90)是量最大的伴侣蛋白，能够抑制 HSF1的激活。正常状态下，HSP90与HSF1以动态复合物的形式存在。在应激状态下，外来蛋白累积并竞争HSF1结合到HSP90上，HSP90-HSF1复合物分解，未结合的HSF1多肽累积，导致HFS1三聚体的大量形成。HSF1单体寡聚成同型三聚体占领TauT mRNA启动子区域附近隐匿的顺式元件上调TauT mRNA的表达(图5)。

图5 氧化应激通过HFS1调节TauT mRNA的机制Fig.5 Mechanism of oxidant stress regulating TauT mRNA by HFS1［25-26］

2.2 转录后水平上的调节

12-肉豆蔻佛波醇酯(PKM)或13-乙酸酯激活PKC下调非洲爪蛙卵母细胞TAUT的活性。Lee等［27］发现PKC的激活影响TAUT的活性，但是对TauT mRNA的表达没有影响，从而得出PKC对TAUT的调节发生在转录后水平上。Han等［28］早期研究发现，位于TAUT S4跨膜区的Ser-45和Ser-321是PKC磷酸化的关键位点，在后续的研究中证实，PKC通过磷酸化位于TAUT S4跨膜区并包含12个带点残基的Ser-322位点降低TAUT的活性(图6)。

图6 TAUT S4跨膜区的Ser-322是PCK磷酸化关键位点Fig.6 Ser-322 is a critical site of PCK phosphorylation located in the S4intracellular segment of TAUT［29］

PKC是一个由多基因家族编码的多肽类物质，其N-末端结构域的C1区是甘油二酯(DG)或DG结构类似物佛波酯结合位点;C2区与酶对钙的敏感性有关［30］。PKC通常以无活性的形式存在于细胞中，细胞外信号分子与受体结合通过偶联蛋白活化磷脂酶C(PLC)，使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)分解，产生三磷酸肌醇(IP3)和DG。IP3促钙池中的Ca2+释放，使胞浆中Ca2+浓度升高，PKC被激活。石彦荣等［31］培养的钙化大鼠心肌细胞发现TAUT的活性降低，推测其机制可能是胞浆中Ca2+浓度升高，与PKC的C2区作用，从而激活PKC，降低TUAT的活性。过去曾认为磷脂酰肌醇(IP)水解是DG产生的唯一来源。但研究表明，刺激细胞表面受体可产生一系列膜磷脂的降解过程，其磷脂的降解产物可直接控制细胞反应。不饱和脂肪酸、磷脂酶D(PLD)和磷脂酶A2(PLA2)催化磷脂酰胆碱(PC)降解，以及微粒体的磷脂酸磷酸脂酶(PAP)降解磷脂酸后均可产生DG，进而激活PKC调节TAUT的活性［32］。

3 TAUT调节机制在动物营养研究中的意义

3.1 TAUT与断奶应激

断奶应激使动物机体产生严重的炎症反应和氧化应激反应，导致严重的胃肠道疾病以及腹泻。TNF-α是通过NF-κB通路诱导肠上皮细胞发生炎症反应的重要因子。Bauer等［33］研究发现断奶仔猪肠上皮细胞中NF-κB和TNF-α含量明显升高。有学者报道，TNF-α通过上调TauT mRNA表达量增加Tau的转运，从而抑制人肠道Caco-2细胞炎症反应［34］。据此推测饲料中添加 Tau可以通过TauT mRNA表达的上调抑制断奶应激所诱导的炎症反应。早期断奶后，短期采食量下降，消化吸收功能降低，有益菌减少，有害菌增加和代谢增强可能是导致机体氧化应激的主要原因。Zhu等［35］报道，21日龄断奶仔猪血清中过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性明显下降，MDA和H2O2水平显著升高。断奶应激产生的大量氧自由基能够激活ARE和HSF1并上调TauT mRNA的表达，从而增加Tau的转运，缓解氧化应激所诱导的机体损伤。Brandsch等［36］发现大肠杆菌耐热性肠毒素(STa)能够通过PKC下调人肠道Caco-2细胞TAUT的活性，从而使Tau的转运量明显下降，这为以后研究饲料中添加Tau能缓解断奶仔猪肠道中由STa所致的腹泻提供了重要的理论依据。

3.2 TAUT介导的营养物质代谢

高渗条件下，许多营养物质(如葡萄糖)的吸收都会受到影响［37］。TonE能通过TonE/TonEBP途径上调TauT mRNA的表达，增加Tau的转运量来调节细胞渗透压平衡，从而平衡营养物质的吸收。同样，不饱和脂肪酸和钙能够激活PKC降低TAUT的活性，显示不饱和脂肪酸和钙是Tau的营养拮抗物质，高不饱和脂肪酸和高钙饲料都会抑制 TAUT的活性，从而减少 Tau的转运量［38］。Tau属于β-氨基酸，Tau的摄入可被Tau结构类似物(亚牛磺酸、β-丙氨酸)强烈抑制，被L-丙氨酸部分抑制，因为Tau结构类似物会竞争Tau结合到TAUT转运位点上，从而抑制 Tau的转运［39］。以上研究对饲料中Tau与其他营养物质的相互作用有重要指导意义。

4 小结

综上所述，TAUT的调节发生在转录和转录后水平上。转录水平上的调节主要是对TauT mRNA启动子的调节，包括对 p53、c-Jun、WT1、TonE、NF-κB、ARE和HSF1结合位点的调节。转录后水平上的调节主要是通过PKC磷酸化对TAUT的调节，位于TAUT S4跨膜区Ser-322是PKC磷酸化关键位点。PKC受许多因素的激活，如高钙、PMA以及细胞膜表面刺激物等。虽然对TAUT已经有了大量的研究，但是还是存在很多问题，如对TAUT的研究对象大多以人、小鼠、爪蛙为主，在家畜、家禽中的研究较少，特别是TAUT调节机制在动物营养中的应用;并且有些调节机制尚不清楚，如TonE是否是通过蛋白酶途径影响TonEBP与TonE的结合来调节TauT mRNA的表达，TNF-α上调TauT mRNA的表达是否还通过促进ROS的产生，导致氧化应激激活NF-κB这条途径等，需要进一步探究。

致谢:

感谢西南大学动物科技学院孙志洪教授对文稿提出的宝贵意见。

［1］ROIG-PÉREZ S，FERRER C，RAFECAS M，et al.Correlation of taurine transport with membrane lipid composition and peroxidation in DHA-enriched Caco-2 cells［J］.Journal of Membrane Biology，2009，228:141-150.

［2］ITO T，OISHIS，TAKAIM，et al.Cardiac and skeletal muscle abnormality in taurine transporter-knockout mice［J］.Journal of Biomedical Science，2010，17(Suppl.1):S20.

［3］VOSS J W，PEDERSEN S F，CHRISTENSEN S T，et al.Regulation of the expression and subcellular locali-zation of the taurine transporter TauT in mouse NIH3T3 fibroblasts［J］.European Journal of Biochemistry，2004，271(23/24):4646-4658.

［4］石彦荣，唐朝枢.牛磺酸转运体［J］.生理科学进展，2002，33(2):145-147.

［5］HERNÁNDEZ-BENÍTEZ R，PASANTES-MORALES H，PINZÓN-ESTRADA E，et al.Functional expression and subcellular localization of the taurine transporter TauT in murine neural precursors［J］.Developmental Neuroscience，2010，32:321-328.

［6］BIANCHI L，LARI R，ANICHINI R，et al.Taurine transporter gene expression in peripheral mononuclear blood cells of type 2 diabetic patients［J］.Amino Acids，2012，42:2267-2274.

［7］HAN X B，CHESNEY R W.Stress-responsive gene TauT and acute kidney injury［J］.Biomedical Science，2010，17(Suppl.1):S28.

［8］HAN X B，YUE J M，CHESNEY R W.Functional TauT protects against acute kidney injury［J］.Journal of the American Society of Nephrology，2009，20:1323-1332.

［9］CHOI W I，JEON B N，YUN C O，et al.Proto-oncogene FBI-1 represses transcription of p21CIP1 by inhibition of transcription activation by p53 and sp1［J］.The Journal of Biological Chemistry，2009，284(19):12633-12644.

［10］LIN R K，WU C Y，CHANG JW，et al.Dysregulation of p53/Sp1 control leads to DNA methyltransferase-1 overexpression in lung cancer［J］.Cancer Research，2010，70:5807-5817.

［11］WESTON C R，DAVISR J.The JNK signal transduction pathway［J］.Cuttent Opinion in Cell Biology，2007，19:142-149.

［12］DHANASEKARAN D N，REDDY E P.JNK signaling in apoptosis［J］.Oncogene，2008，27，6245-6251.

［13］WAGNER E F，NEBREDA A R.Signal integration by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development［J］.Nature Reviews Cancer，2009，9:537-549.

［14］WESTON C R，DAVISR J.The JNK signal transduction pathway［J］.Current Opinion in Genetics ＆ Development，2002，12:14-21.

［15］HAN X B，CHESNEY R W.Regulation of taurine transporter(TauT)gene by WT1［J］.FEBS Letters，2003，540:71-76.

［16］HUANG W T，HUANG C C，WENG S W，et al.Expression of the multidrug resistance protein MRP and the lung-resistance protein LRP in nasal NK/T cell lymphoma:further exploring the role of p53 and WT1 gene［J］.Pathology，2009，41(2):127-132.

［17］ITO T，FUJIO Y，HIRATA M，et al.Expression of taurine transporter is regulated through the TonE(tonicity-responsive element)/TonEBP(TonE-binding protein)pathway and contributes to cytoprotection in HepG2 cells［J］.Biochemical Journal，2004，382:177-182.

［18］ITO T，FUJIO Y，SCHAFFER SW，et al.Involvement of transcriptional factor TonEBP in the regulation of the taurine transporter in the cardiomyocyte［J］.Advances in Experimental Medicine and Biology，2009，643:523-532.

［19］MOCHIZUKI T，SATSU H，SHIMIZU M.Signaling pathways involved in tumor necrosis factor a-induced upregulation of the taurine transporter in Caco-2 cells［J］.FEBS Letters，2005，579:3069-3074.

［20］PERKINS N D.Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function［J］.Nature Reviews Molecular Cell Biology，2007，8:49-62.

［21］KITATANI K，AKIBA S，SATO T.Ceramide-induced enhancement of secretory phospholipase A2 expression via generation of reactive oxygen species in tumor necrosis factor-a-stimulated mesangial cells［J］.Cellular Signalling，2004，16:967-974.

［22］NAKASHIMA E，POP-BUSUI R，TOWNS R，et al.Regulation of the human taurine transporter by oxidative stress in retinal pigment epithelial cells stably transformed to overexpress aldose reductase［J］.Antioxidants ＆ Redox Signaling，2005，7:1530-1542.

［23］YANG C H，ZHANG X J，FAN H G，et al.Curcumin upregulates transcription factor Nrf2，HO-1 expression and protects rat brains against focal ischemia［J］.Brain Research，2009，1282:133-141.

［24］NGUYEN T，NIOI P，PICKETT C B.The Nrf2-antioxidant response element signaling pathway and its activation by oxidative stress［J］.The Journal of Biological Chemistry，2009，284(20):13291-13295.

［25］JUNG M K，KIM K Y，LEE N Y，et al.Expression of taurine transporter(TauT)is modulated by heat shock factor 1(HSF1)in motor neurons of ALS［J］.Molecular Neurobiology，2013，47:699-710.

［26］WHITESELL L，LINDQUIST S.Inhibiting the transcription factor HSF1 as an anticancer strategy［J］.Expert Opinion on Therapeutic Targets，2009，13(4):469-478.

［27］LEE N Y，KANG Y S.Regulation of taurine transport at the blood-placental barrier by calcium ion，PKC activator and oxidative stress conditions［J］.Journal of Biomedical Science，2010，17(Suppl.1):S37.

［28］HAN X B，BUDREAU A M，CHESNEY R W.Role of conserved peptide in taurine transporter inactivation modulated by protein kinase C［J］.Journal of the A-merican Society Nephrology，1996，7(10):2088-2096.

［29］HAN X B，PATTERS A B，JONES D P，et al.The taurine transporter:mechanisms of regulation［J］.Acta Physiologica，2006，187(1/2):61-73.

［30］MARTINY-BARON G，FABBRO D.Classical PKC isoforms in cancer［J］.Pharmacological Research，2007，55:477-486.

［31］石彦荣，王述姮，卜定芳，等.培养的钙化大鼠心肌细胞牛磺酸转运障碍［J］.中国医学科学院学报，2002，24(4):359-363.

［32］NAKAMURA H，HIRABAYASHI T，SHIMIZU M，et al.Ceramide-1-phosphate activates cytosolic phospholipase A2α directly and by PKC pathway［J］.Biochemical Pharmacology，2006，71:850-857.

［33］BAUER E，METZLER-ZEBELI B U，ZEBELI M A，et al.Intestinal gene expression in pigs:effects of reduced feed intake during weaning and potential impact of dietary components［J］.Nutrition Research Reviews，2011，24:155-175.

［34］ROIG-PÓREZ S，MORETÓ M，FERRER R.Transepithelial taurine transport in Caco-2 cell monolayers［J］.Journal of Membrane Biology，2005，204:85-92.

［35］ZHU L H，ZHAO K L，CHEN X L，et al.Impact of weaning and an antioxidant blend on intestinal barrier function and antioxidant status in pigs［J］.Journal of Animal Science，2012，90:2581-2589.

［36］BRANDSCH M，RAMAMOORTHY S，MARCZIN N，et al.Regulation of taurine transport by Escherichia coli heat-stable enterotoxin and guanylin in human intestinal cell lines［J］.Journal of Clinical Investigation，1995，96:361-369.

［37］TOMI M，TERAYAMA T，ISOBE T，et al.Function and regulation of taurine transport at the inner bloodretinal barrier［J］.Microvascular Research，2007，73(2):100-106.

［38］CHEEMA T A，PETTIGREW V A，FISHER SK.Receptor regulation of the volume-sensitive efflux of taurine and iodide from human SH-SY5Y neuroblastoma cells:differential requirements for Ca2+and protein kinase C［J］.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2007，320(3):1068-1077.

［39］BATISTA T M，RIBEIRO R A，AMARAL A G，et al.Taurine supplementation restores glucose and carbachol-induced insulin secretion in islets from lowprotein diet rats:involvement of Ach-M3R，Synt 1 and SNAP-25 proteins［J］.Journal of Nutritional Biochemistry，2012，23:306-312.