冬凌草片辅助榄香烯膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的前瞻性临床分析

李志强 常红娟 孙仕润

(1新乡医学院第一附属医院中西医结合科，卫辉，453100;2新乡医学院护理学院，新乡，453003;3即墨市中医医院，即墨，266200)

膀胱癌是我国泌尿、男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，约80%为浅表性，在初次治疗后有30% ～90%患者5年内可能会复发［1］，其治疗以手术为主，目前治疗浅表性膀胱癌的方法为保留膀胱经尿道肿瘤切除术［2］。虽可保留膀胱的生理功能，但术后高复发率一直是困扰临床医生的严重问题。目前临床上多采用术后膀胱灌注作为预防其术后复发的主要方法［3］。榄香烯注射液是从中药温莪术中提取的一种可诱导人膀胱癌细胞凋亡的新型非细胞毒类抗癌药，其主要活性成分是β－榄香烯，近年来已广泛应用于各种肿瘤的治疗［4］，临床应用榄香烯膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发有良好疗效［5］。冬凌草片是冬凌草药材经提取后制成的浸膏片，具清热解毒、消炎止痛、健胃活血及抗肿瘤之功效。其主要成分冬凌草甲素对多种肿瘤均具有明显的抑制作用，对肿瘤有很好的疗效［6］。为进一步探讨预防术后复发的新方法，我院对2008年6月至2010年6月收治的38例浅表性膀胱癌采用冬凌草片联合榄香烯膀胱灌注进行预防术后复发，现将结果总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选自我院2008年6月至2010年6月收治的75例明确诊断的初发浅表性膀胱癌患者，均经肿瘤组织病理学明确诊断为移行细胞癌。行前瞻性、随机对照临床研究，术后将其随机分为对照组和治疗组。治疗组38例，其中男28例，女10例，年龄29～71岁，平均(53.45±4.53)岁。根据UICC和WHO评定标准:G119例，G214例，G35例;PTis5例，PTa13例，PT120例。手术方法:经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)29例，膀胱部分切除术9例。对照组37例，其中男28例，女9例，年龄28～72岁，平均(54.16±4.89)岁。根据 UICC和 WHO评定标准:G120例，G213例，G34例;PTis4例，PTa12例，PT121例。手术方法:TURBT 27例，膀胱部分切除术10例。所有患者术前均未有全身化疗或盆腔放疗史。入组条件:卡氏评分大于70分，肝肾功能正常，骨髓造血功能无明显受损，全身无重要脏器受损及转移灶。入组者均排除明显肝肾功能不全者以及不能按计划接受治疗和随访者。两组患者的一般资料无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组术后1周行膀胱内灌注，灌注前首先排空膀胱，并适当限制水分摄入量，榄香烯注射液(大连金港制药有限公司)400 mg溶于40 mL 0.9%的氯化钠溶液，经导尿管注入膀胱，每隔30 min改变1次体位，保留2 h，然后经尿道排出。每周1次，连续6次;以后1次/月，连续12次。

治疗组术后口服冬凌草片(河南省济源市济世药业有限公司)，3片/次，3次/d，1个月为1个疗程，连续服用12个疗程。并在术后1周行榄香烯注射液膀胱内灌注，具体步骤按照对照组进行。

1.3 随访情况 所有患者于每次灌注后行常规检查，前3个月内每月复诊1次，以后每3个月随访、复诊1次至术后2年，如发现可疑病变即行活检以明确有无肿瘤复发。所有患者随访时间均是从第一次入院治疗结束出院时开始至2年后，随访方式主要是门诊复诊，上门回访填表，通信(电话)随访。随时记录用药期间出现的局部及全身反应，并在随访期间定期检测血常规、尿常规、肝功能、肾功能。本组失访病例以死亡计，随访少于2年就已死亡的病例均作为复发病例。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对全部数据进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用c2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况 由表1可看出，获2年生存者，治疗组35例，生存率为92.11%;对照组33例，生存率为89.19%。两组组间2年生存情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组患者的生存情况比较

2.2 术后复发 由表2可看出，对照组平均随访26.6个月，1例于治疗后半年内复发，检查提示肿瘤多发性浸润性膀胱肌层(T2)，行膀胱全切术痊愈;2例于1年内复发，3例2年内复发，均再行TURBT治疗。对照组的2年复发率16.22%。

表2 两组患者的2年复发情况比较(例)

治疗组平均随访29.8个月，1例于治疗后半年内复发，检查提示肿瘤多发浸润膀胱肌层(T2)，行膀胱全切术痊愈;2例患者1年内复发，1例患者2年内复发，均再行 TURBT治疗。治疗组的 2年复发率10.53%，两组患者2年复发率相比，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 不良反应 由表3可看出，所有病例于试验过程中无严重不良反应出现。对照组3例发生不良反应(8.11%)，其中1例为轻度发热，2例灌注后膀胱刺激征。治疗组4例发生不良反应(10.53%)，其中1例轻微恶心、头晕，1例出现血尿，2例灌注后膀胱胱刺激征。两组患者的不良反应比较，无统计学意义(P＞0.05)。

表3 两组患者的不良反应情况比较(例)

3 讨论

膀胱癌是临床泌尿系统中发病率最高的恶性肿瘤，且多为浅表性，治疗以外科手术为主［6］。浅表性膀胱癌指Ta、T1、Tia膀胱肿瘤，占膀胱肿瘤的2/3左右，具有低分化易复发的生物学特性，以肿瘤复发作为评价预后的主要指标，单纯手术治疗易复发［7］，膀胱内灌注作为一种局部治疗手段，是预防其术后复发的最有效方法之一，可有效地预防膀胱癌复发或延迟复发，防止复发时患者的病情进展，已获得临床上肯定并得到了广泛应用［8］，但长期采用则保护作用降低［9］。经尿道膀胱肿瘤切除术后辅以灌注化疗或灌注免疫治疗是目前国内外对浅表性膀胱癌的标准治疗，理想的膀胱灌注药物应具备对肿瘤细胞敏感性强、不良反应少、术后复发率低、价格适宜、使用方便等特点［10］。因此，寻找安全有效预防膀胱癌术后复发的膀胱内灌注药物，已引起国内外医生及患者的广泛重视。

榄香烯是从姜科植物温莪术提取的以β－榄香烯为主的榄香烯类抗癌化合物，现代药理研究证明其具有抗炎、抗肿瘤、提高免疫力和升白细胞之功效，能较强的抑制和杀伤多种肿瘤细胞。其主要机制为抑制肿瘤细胞的DNA、RNA和蛋白的合成，防止肿瘤细胞从S期进人G2、M期，降低肿瘤的分裂增殖诱导肿瘤细胞凋亡和分化［11］。此外，有文献报道［12］榄香烯直接抑制或杀伤肿瘤的同时，还能激发机体产生特异性抗肿瘤免疫，增强机体对肿瘤细胞的杀伤活性。

冬凌草为我国分布广泛一种唇形科香茶菜属植物，味苦甘、性微寒，具有清热解毒、消炎止痛、健胃活血及抗肿瘤等作用。其主要的化学成分为冬凌草甲素、冬凌草乙素、冬凌草丙素、冬凌草丁素和冬凌草戊素等组成的贝壳杉烯类的二萜类化合物，其中最重要的抗癌有效成分确定为冬凌草甲素。冬凌草甲素抗癌的机制为诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞的增殖，引起细胞G2/M期阻滞，降低肿瘤细胞的端粒酶活性，抑制肿瘤组织的生长。同时还具有抗突变作用，并能增强其他抗肿瘤药物的疗效［13］。业已证明冬凌草的水及醇提物对体外培养的细胞及食道癌细胞株有明显的细胞毒作用对多种动物移植性肿瘤有一定的抗肿瘤作用并有抗菌消炎等功效［14－15］。

化疗药物的作用机制对淋巴因子激活杀伤细胞的增殖和抗肿瘤灌性的调解乍用，达到发挥抗肿瘤活性的目的，早期应用能达到消灭局部残存肿瘤［16－17］。采用榄香烯膀胱腔内序贯灌注联合冬凌草防治膀胱癌术后复发是为了克服以往单用化疗药物疗效不佳，降低膀胱癌术后复发，是目前一种新的治疗方法。本研究中，对照组术后的2年复发率为13.81%，不良反应为8.11%，与国内其他学者报道相似［18－19］，提示榄香烯膀胱灌注能较好的预防膀胱癌术后复发，且无严重血尿、尿道狭窄发生，无骨髓抑制、肝肾功能损害等全身不良反应，以提高患者生存率及生活质量。治疗组的2年复发率10.53%，且不良反应与对照组比较无统计学意义。提示冬凌草片增强榄香烯的抗肿瘤疗效，减少预防浅表性膀胱癌术后的复发率。因此，冬凌草片辅助榄香烯膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发疗效确实，不良反应率少，是一种预防浅表性膀胱癌术后复发的有效的治疗措施，具有很高的临床推广、应用价值。

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