冠心病稳定期抗血小板治疗消化道不良反应的前瞻性队列研究

张庆翔 高铸烨 史大卓 刘剑刚 徐 浩

(1山东省泰安市中医医院，泰安，271000;2中国中医科学院西苑医院心血管病研究所，北京，100091)

经皮冠脉介入(Percutaneous Transluminal Coronary Intervention，PCI)是近30年发展起来并普遍应用治疗冠心病的有效方法。尤其是药物洗脱支架(Drug－eluting stent，DES)的出现，使介入治疗进入了一个新的阶段:DES显著降低了再狭窄率，改善了冠心病患者的预后，但也带来了新的问题—支架内血栓形成［1］。针对支架内血栓，阿司匹林联合血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是目前介入治疗后抗血栓的基础治疗。阿司匹林长期服用，氯吡格雷术后至少服用1年，可有效预防支架内血栓，明显减少心血管事件的发生［2］。但二者在消化系统、血液系统、皮肤等均存有不同程度的不良反应，其中二者对胃肠黏膜损伤较为常见。国外有研究发现，阿司匹林和氯吡格雷合用消化道黏膜损伤的发生率显著高于单药治疗［3］，但亚洲人群尚缺少此方面的研究。因此，本研究采用前瞻性队列研究方法，对连续服用一年双抗和单抗的稳定期冠心病患者消化道不良反应进行临床观察。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》和2007年中华医学会心血管病学分会制订的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》。

1.2 纳入标准 1)既往有心肌梗死病史或冠状动脉造影检查至少有一支冠状动脉狭窄≥50%，且近3个月内无明显心绞痛症状;2)18岁≤年龄≤75岁;3)签署知情同意书者。

1.3 排除标准 1)合并消化道疾病患者;2)近1个月内感染、发热、创伤、烧伤、手术史;3)活动性结核病或风湿免疫疾病患者;4)严重心力衰竭患者，EF＜35%;5)合并严重瓣膜疾病或心肌病;6)合并严重慢阻肺、肺心病或呼吸衰竭患者;7)已知的肾功能不全，男性血清肌酐 ＞2.5 mg/dl(221 μmol/L)，女性 ＞2.0 mg/dl(177 μmol/L);8)已知的肝功能不全，基础肝酶检测＞正常值的3倍或合并肝硬化;9)严重造血系统疾病;10)严重精神病患者;11)恶性肿瘤患者;12)脏器移植患者;13)患者的预期寿命小于3年。

1.4 一般资料 选择2007年10月至2009年8月中国中医科学院西苑医院、中日友好医院、首都医科大学北京安贞医院、首都医科大学北京同仁医院、福建中西医结合研究院门诊的冠心病患者，共计1 099例。其中服用阿司匹林和氯吡格雷者纳入双抗组，计698例，仅服用阿司匹林者或氯吡格雷者为单抗组，计401例。单抗组平均年龄为(62.4±9.0)岁，双抗组(60.8±9.7)岁。两组在性别、年龄、冠心病病程、合并病、合并用药、阿司匹林服药史、氯吡格雷服药史、入选时消化道症状等方面具有可比性，无统计学意义(P＞0.05)。

1.5 观察指标 分别在病例入组时、随访6个月、随访12个月时观察以下指标。

1.5.1 消化道不良反应单项症状发生率 恶心或呕吐、反酸烧心、胃痛、脘痞、腹胀或腹痛。记录上述单项症状发生率。

1.5.2 消化道不良反应总发生率 恶心或呕吐、反酸烧心、胃痛、脘痞、腹胀或腹痛，出现上述症状至少一项者即为1，反之记为0。

1.5.3 消化道不良反应积分 受访患者出现恶心或呕吐、反酸烧心、胃痛、脘痞、腹胀或腹痛时各记为1分，相加即为积分。

1.5.4 终点指标 非致死性心肌梗死、脑卒中、经皮冠状动脉介入术和/或冠状动脉旁路移植术的需求、心源性死亡以及总死亡。

1.5.5 安全性指标 消化道以外的出血，血常规及生化检查(肝功、肾功)。如出现严重不良反应(如白细胞减少)应详细记录。

表1 随访完成情况

2 结果

2.1 随访完成情况 随访时间为1年，观察时间点为入组时、入组后6个月、入组后1年，由于患者及家属联系方式变更、交通不便、工作繁忙及发生心血管事件，失访病例数为150人，其中单抗组失访53例(13.22%)，双抗组失访97例(13.90%)，两组失访率无统计学意义，各时间点随访情况如。见表1。

2.2 两组消化道不良反应比较

2.2.1 消化道不良反应单项症状比较 单抗组患者6个月和12个月随访时出现恶心或呕吐、反酸烧心、胃痛、脘痞、腹胀或腹痛发生率分别是10.5%、25.9%、14.1%、13.8%、18.7%，15.1%、30.2%、17.2%、18.2%、22.1%。双抗组患者6个月和12个随访时出现恶心或呕吐、反酸烧心、胃痛、脘痞、腹胀或腹痛发生率分别是 10.3%、28.8%、12.2%、12.8%、17.1%，16.1%、34.6%、14.2%、15.2%、20.0%。双抗组与单抗组同期比较，出现恶心或呕吐、胃痛、脘痞、腹胀或腹痛单项症状的发生率无统计学意义(P＞0.05)，而两组同期比较，6个月、12个月随访时，双抗组出现反酸烧心的发生率要显著高于单抗组(P＜0.05，P＜0.01)见表2。

表2 两组消化道不良反应单项症状比较(s)

表2 两组消化道不良反应单项症状比较(s)

组别 时间 例数 恶心或呕吐 反酸烧心 胃痛 脘痞 腹胀或腹痛单抗组 入组时 348 20(5.7%) 58(16.7%) 35(10.1%)37(10.6%)46(13.2%)入组6个月 305 32(10.5%)79(25.9%)43(14.1%)42(13.8%)57(18.7%)入组12个月 285 43(15.1%)86(30.2%)49(17.2%)52(18.2%)63(22.1%)双抗组 入组时 601 36(6.0%)85(14.1%)55(9.2%)62(10.3%)86(14.3%)入组6个月 556 67(10.3%)187(33..6%)68(12.2%)71(12.8%)95(17.1%)入组12个月 514 83(16.1%)206(40.1%)73(14.2%)78(15.2%)103(20.0%)

2.2.2 消化道不良反应总体发生率比较 单抗组患者6个月和12个月随访时消化道不良反应总体发生率分别为227(74.43%)，234(82.11%)。双抗组患者6个月和12个月随访时消化道不良反应总体发生率分别为481(86.51%)，462(89.88%)。两组同期比较，6个月、12个月随访时，双抗组消化道不良反应发生总体发生率明显高于单抗组(P＜0.05，P＜0.01)。见表3。

表3 两组同期消化道不良反应总体发生率比较

2.2.3 消化道不良反应积分比较 单抗组患者6个月和12个月随访时消化道不良反应积分分别为(0.78±0.83)，(0.88±0.72)。双抗组患者6个月和12个月随访时消化道不良反应积分分别为(0.88±0.86)，(0.92±0.84)。两组同期比较，6个月、12个月随访时，双抗组消化道不良反应积分明显高于单抗组(P＜0.05，P ＜0.01)。见表4。

2.3 终点指标 单抗组和双抗组在随访期间发生终点事件包括非致死性心肌梗死、脑卒中、经皮冠状动脉介入术和/或冠状动脉旁路移植术的需求、心源性死亡以及总死亡的发生率没有统计学意义(P＞0.05)(见表5)。

表4 两组同期消化道不良反应积分比较(s)

表4 两组同期消化道不良反应积分比较(s)

注:与单抗组同期比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01。

组别 时间 例数 消化道不良反应积分单抗组 入组时348 0.66±0.98入组6个月 305 0.78±0.83入组12个月 285 0.88±0.72双抗组 入组时 601 0.67±0.87入组6个月 556 0.88±0.86＊＊入组12个月 514 0.92±0.84*

表5 终点事件发生率

2.4 安全性评价 两组随访期间，血常规及肝功能、肾功能无明显改变，组内及组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。单抗组在随访12个月时有两例出现血小板总数减少，双抗组在6个月、12个月时共出现4例血小板总数减少，血小板减少均无临床意义，两组比较无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

阿司匹林和氯吡格雷是目前临床应用较为广泛的抗血小板药物，然而阿司匹林与氯吡格雷均有消化道的不良反应，表现为恶心呕吐、胃痛、脘痞、腹胀或腹痛、反酸烧心甚引起消化性溃疡及上消化道出血。国外几项临床研究(CURE、MATCH和 CHARISMA等)［4］均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血的危险性会比阿司匹林进一步增加(OR值为7.4)。

阿司匹林引起消化道损伤的机制有二［5］:一是直接作用，表现为阿司匹林口服入胃后，直接作用于黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障;另外在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜。二是间接作用，阿司匹林吸收后进入全身，抑制了环氧化酶(COX)活性，干扰胃十二指肠黏膜产生前列腺素，从而减少胃黏膜血流量，减少黏液和碳酸氢盐的合成分泌，减少上皮细胞增生，从而破坏胃黏膜。而对于已有消化道黏膜损伤的患者因为阿司匹林抑制了血小板COX活性，减少血栓素A2(TXA2)合成，降低了血小板凝集能力，更容易被诱发消化道出血［6］。

与阿司匹林不同，氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用，本身并不直接引起消化道损伤。动物实验证实，血小板减少可导致溃疡组织血管生长受到抑制并使溃疡愈合延迟。氯吡格雷可抑制血小板释放具有促进内皮增生和加速修复溃疡作用的血管内皮生长因子，其抗血管生长作用可能阻碍已受损消化道黏膜的修复。在酸存在的情况下，这可能会导致一些较轻的胃黏膜损害延迟愈合，甚至加重成为溃疡和出血［7］。

本研究结果表明在反酸烧心单项症状发生率、消化道不良反应总体发生率及积分方面，双抗组要明显高于单抗组(P＜0.05)，且在1年随访时消化道不良反应总体发生率及积分高于6个月随访时，提示长期服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物，消化道不良反应发生率高于单独服用阿司匹林或氯吡格雷，而且随着用药时间的延长，消化道的不良反应发生有增高的趋势。限于本研究已排除合并消化道疾病病史的冠心病患者，加之随访时间仅为1年，尚未观察到消化性溃疡、上消化道出血等消化道的严重不良反应。但笔者认为，冠心病患者长期口服双联抗血小板药物，广大医生和患者都应该加强对消化道不良反应的重视，减少消化道常见不良反应，避免消化道严重不良反应的发生。

［1］王贵松，曹静，周传敬.《中国介入心脏病杂志》药物涂层支架临床应用专家研讨会纪要［J］.中国介入心脏病学杂志，2003，11:227－229.

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［4］Venerito M，KandulskiA，Malfertheiner P.Dilemma between gastroprotection and cardiovascular prevention［J］.Dtsch Med Wochenschr，2010，135(44):2193－2198.

［5］抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识［J］.中华内科杂志，2009，48(7):607 －611.

［6］曹余生，杨大明.阿司匹林肠溶片致胃肠黏膜损伤42例分析［J］.南通医学院学报，2002，22(4):441 －442.

［7］抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识［J］.中华内科杂志，2009，48(7):607 －611.