柔肝化纤颗粒联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床观察

陆雪萍 王振常 黄晶晶 吕健林

1.南宁市武鸣县人民医院，广西南宁 530100；2.广西中医药大学第一附属医院肝病中心，广西南宁 530023

肝纤维化是慢性乙型肝炎（CHB）等各种慢性肝病向肝硬化发展的必经途径[1]，如能对其进行积极有效的干预，就有可能达到阻断甚至逆转绝大多数慢性肝病向肝硬化发展。抗病毒治疗是延缓和阻止CHB肝纤维化的关键措施，阿德福韦酯临床起效较慢，但耐药突变率低，本研究应用柔肝化纤颗粒联合阿德福韦酯片治疗CHB肝纤维化，观察患者治疗前后的症状和体征、肝功能、纤维化指标 [血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）和层黏连蛋白（LN）]、肝脏B超等变化，探讨其抗肝纤维化的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择武鸣县人民医院及广西中医药大学第一附属医院2005年9月～2012年9月住院和门诊的肝炎肝纤维化患者240例，所有患者的诊断均符合2005年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的（病毒性肝炎防治方案）中的肝炎肝纤维化诊断标准[2]，主要研究者均副主任医师以上，入选病例丙氨酸转氨酶（ALT）在正常值2倍以上、HBeAg阳性、HBV DNA≥1.0×105copies/mL（HBeAg阴性、HBV DNA≥1.0×104copies/mL），签署服用阿德福韦酯片抗病毒治疗同意书、承诺抗纤维化治疗1年以上，且除外有重要脏器病变（严重心、肾疾病等）和自身免疫性疾病。按2∶1∶1比例将240例患者分为A组120例，B及C组各60例。A组中男89例，女31例；平均年龄42.5岁；病程2～15年。B组中男42例，女18例；平均年龄44.1岁；病程3～17年。C组中男43例，女17例；平均年龄42.6岁；病程2.5～13年。治疗前三组患者的肝功能、病毒学指标、肝纤4项、肝脏B超等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

三组患者均给予阿德福韦酯片（连云港正大天晴医药有限公司，批号：1211107）10 mg口服，每天1次。A组联合柔肝化纤颗粒（黄芪45 g、薏苡仁45 g、泽兰30 g、鸡内金15 g、黄精 20 g、枸杞子 20 g、杏仁 12 g、橘红 10 g、生牡蛎 30 g、鳖甲30 g、虎杖20 g、黑枣15 g），由广西中医药大学第一附属医院制剂室制备，10 g/次，3次/d；B组联合口服大黄蟅虫丸（广东阳江制药有限公司生产，批号：111021），3 g/次，3次/d。C组单独给予阿德福韦酯片治疗。

1.3 观察项目及方法

分别于治疗前、用药4、8及12个月观察以下各项指标。

1.3.1 治疗前后的症状和体征 包括肝区疼痛、乏力、纳差、腹胀等。

1.3.2 纤维化血清学指标 血清HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN测定均用ELSIA法，试剂盒由上海圣雄生物科技有限公司提供。

1.3.3 肝功能 谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、胆碱酯酶（CHE）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）及白球比值（A/G）等，采用日本日立公司生产的7180全自动生化分析仪。

1.3.4 B超检查 对肝门静脉内径及脾脏大小变化，超声显像程度方面进行观察。

1.3.5 不良反应 治疗期间定期监测血常规、尿常规、肾功能，及时记录患者的不良反应。

1.4 疗效判定标准

疗效标准参照《病毒性肝炎防治方案》慢性肝炎疗效标准[3]。显效：临床症状消失或基本消失，体征改善，实验室指标恢复正常或接近正常；有效：临床症状、体征改善，实验室指标有明显改善（1/2以上）；无效：临床症状虽减轻，但体征和实验室指标无改善。

1.5 统计学方法

用SPSS 17.0统计学软件处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后症状体征积分变化比较

三组从治疗前后在胁肋疼痛、疲乏无力、食欲不振、脘腹胀满积分情况看，A组治疗后症状体征均有不同程度的改善且优于C组。见表1。

2.2 三组治疗前后血清纤维化指标的变化比较

三组患者治疗前后HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ测定结果比较显示，各组治疗后血清HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均较治疗前明显降低 （P＜0.05），A组较B、C组降低更明显 （P＜0.05），反映了明显的肝纤维化形成减少或停止，达到了阻断肝纤维化发展为肝硬化的目的。见表2。

2.3 三组治疗前后肝功能指标的变化比较

炎症坏死的发展加之纤维生成的进展正是疾病进展恶化的关键所在，静止的肝纤维化即使相对广泛，但如果去除损伤因子炎症控制，肝脏也可代偿以维持生命。研究结果显示在肝脏炎症活动度（肝功能）改善方面比较，A组优于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 三组治疗前后症状体征积分变化比较（分，±s）

表1 三组治疗前后症状体征积分变化比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，**P＜0.01；与C组治疗后比较，#P＜0.05

A 组（n=120）治疗前治疗后B 组（n=60）治疗前治疗后C 组（n=60）治疗前治疗后3.25±1.20 1.32±0.79**#3.28±1.23 2.32±1.02**3.32±1.17 3.01±1.07 2.32±1.42 1.04±0.69**#2.28±1.23 1.32±0.32**2.09±1.07 1.81±0.07组别 胁肋疼痛 疲乏无力1.65±1.33 0.87±0.59**#1.82±0.41 1.56±0.29**1.76±0.27 1.69±0.30 4.52±1.60 1.13±0.89**#4.28±1.54 3.01±1.63**#4.49±1.57 3.82±1.77食欲不振 脘腹胀满

表2 三组治疗前后血清纤维化指标的变化比较（ng/mL，±s）

表2 三组治疗前后血清纤维化指标的变化比较（ng/mL，±s）

注：与本组治疗前比较，**P＜0.05；与C组治疗后比较，#P＜0.05；HA：血清透明质酸；LN：层黏连蛋白；Ⅳ-C：Ⅳ型胶原；PC-Ⅲ；Ⅲ型前胶原肽

A 组（n=120）治疗前治疗后B 组（n=60）治疗前治疗后C 组（n=60）治疗前治疗后389±156 149±86**#364±161 269±121**373±167 309±107**159±76 109±44**#152±69 139±58**162±71 140±61**组别 HA LN 125±63 68±13**#121±73 96±79**130±72 102±56**13±5 6±3**#11±7 9±5**12±8 10±6**Ⅳ-C PC-Ⅲ

2.4 三组肝门静脉内径及脾厚度参数变化比较

B超观察肝门静脉内径及脾厚度的单项指标结果显示，A组治疗后门静脉内径及脾厚度较C组治疗后明显降低（P＜0.05）。见表4。

2.5 三组临床疗效比较

A组与B、C组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

2.6 临床安全性观察

两组治疗过程中均未出现明显的不良反应。疗程结束后复查血常规、肾功能和心电图均无异常改变。

3 讨论

肝纤维化是贯穿于CHB各临床阶段的基本病理过程，面对抗病毒药物层出不穷及各种抗纤维化药物临床的出现，头脑中应始终保持一个概念，就是即使较晚期的肝硬化或肝纤维化也有逆转的可能，早期干预、阻止纤维化的进展是预防肝病发展成肝硬化、肝癌及病情进展的关键，抗肝纤维化亦是CHB患者的治疗原则之—[5]。目前，寻求有效而不良反应小的抗纤维化治疗方法，已成为研究的热点。

HBV是导致肝组织持续受损，逐步进展肝硬化、原发性肝癌及病情加重的根本原因，所以抗病毒治疗对阻止肝纤维化的发生和发展至关重要，但病因治疗并不能代表抗肝纤维化治疗的全部内容，2007年美国肝病学会发布的“慢性乙型肝炎防治指南”只提“持续抑制HBV，延缓肝病发展”，反映了当前医界在CHB治疗上的困惑和无奈[6]。肝纤维化、肝硬化的治疗包括病因治疗、抗肝纤维化及对症治疗三个方面，最有效的治疗是病因治疗，然而这在临床上有时不易做到，且不少病例病因治疗后主动性肝纤维化仍然继续进展，在抗病毒基础上联合使用阻断和逆转肝纤维化的药物亦是治疗的关键。

表3 三组治疗前后肝功能指标的变化比较（±s）

表3 三组治疗前后肝功能指标的变化比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与C组治疗后比较，#P＜0.05；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；ALB：白蛋白；A/G：白球比值；CHE：胆碱酯酶

A 组（n=120）治疗前治疗后B 组（n=60）治疗前治疗后C 组（n=60）治疗前治疗后205.5±69.9 42.6±22.9*#210.9±72.3 58.5±23.6*212.3±67.6 66.3±33.9*141.9±56.2 49.3±26.9*#151.2±59.7 60.9±32.5*161.0±57.8 69.8±36.6*35.21±1.96 42.96±2.02*#34.90±1.16 36.00±1.89*34.10±0.99 37.20±1.12 1.43±0.56 1.60±0.61*#1.32±0.58 1.51±0.55*1.47±0.65 1.32±0.60 3143.6±786.3 491.3±684.9*#3264.4±624.8 411.3±584.2*#3349.4±589.6 3846.4±524.7组别 ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L） A/G CHE（U/mL）

表4 三组肝门静脉内径及脾厚度参数变化比较（cm，±s）

表4 三组肝门静脉内径及脾厚度参数变化比较（cm，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05、**P＜0.01；与C组治疗后比较，#P＜0.05

A 组（n=120）治疗前治疗后B 组（n=60）治疗前治疗后C 组（n=60）治疗前治疗后1.43±0.10 1.21±0.20**#1.41±0.20 1.29±0.10*1.42±0.20 1.30±0.20*4.3±0.8 3.5±0.5**#4.4±0.7 3.8±0.6**4.2±0.4 4.0±0.6*组别 门静脉内径 脾厚

表5 三组临床疗效比较（例）

近年来，学界对肝纤维化的中医病因病机研究的结论逐渐统一，认为该病的发生涉及以下因素和病理环节：正气不足→邪毒留着→气滞血瘀或痰浊凝结→久病入络→形成积聚。现代最重视的痰瘀阻络，实际上是整体调节失调（肝失疏泄、脾失健运、肾的气化濡养、肺失宣降、三焦通调）所导致的病理产物。可见，脏腑功能失调、湿毒、痰瘀是一种因果关系，在疾病过程中虽有交替重叠，但任何因素都不容忽视。针对CHB病程漫长、肝纤维化形成后的关键病机，病机虚实错杂，毒热伤阴，湿浊中阻，气滞、血瘀、络阻、肝郁、脾虚、肾亏、肺及三焦气化失调同时并存，分型难以兼及，本研究确定了健脾益肾滋阴柔肝为主，兼顾解毒活血补肺行气化痰软坚散结的治疗方案。抓住痰、气、瘀（毒）的病理实质，调整肝脾肺肾等脏器的实质损害带来的功能性障碍，以扶正为主兼清余邪是其特点，不但消除化散瘀结的痰（毒）血，而且阻断了生痰致瘀之源，以求治其根源，治痰瘀之妙寓意颇深。这种思想有别于当前的主流治法[活血化瘀和扶正（益气养血和补益肝肾）两大类的结合]，临床表明这种治法方案疗效得以进一步提高，从而促进了中医药抗肝纤维化的治疗与新药研究。

研究表明，柔肝化纤颗粒抗肝纤维化机制可能与其调控激活素A信号转导有关[8-9]，与自体骨髓干细胞联合治疗有抗肝纤维化、促进细胞再生的作用[10]，临床应用表明该方联合普萘洛尔能较好地改善肝硬化门脉高压，其作用机制可能与改善肝功能及血管活性物质的代谢有关[11]。本次研究，以抗病毒治疗为基础，结合抑制炎症坏死、抗肝纤维化为手段，达到病因治疗、抑制肝脏炎症及抗纤维化治疗达到防治肝硬化的目的。结果显示，阿德福韦酯片联合柔肝化纤颗粒具有改善临床症状、抑制肝脏炎症、阻断纤维化发展甚至部分逆转肝硬化作用，无明显毒副作用，显示了其具有有效及安全性的一面，适合临床常规使用。当然，本临床观察不足之处是缺乏肝穿刺组织病理学前后对照比较、远期疗效及具体疗程的选择还需要进一步的临床观察。如同纤维化的进展要经过几十年一样，纤维化的逆转也可能需要很多年，不能一蹴而就，且其发病机制相当复杂，寻找多途径、多靶点的药物组合，或许会使得肝纤维化有效得到治疗。

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