糖尿病肾病与视网膜病变相关性研究

陈茂胜 杨海蓉 朱 厉

1.重庆市忠县人民医院内二科，重庆 404300；2.北京大学第一医院肾脏内科，北京 100034

糖尿病性肾病（diabetic nephyopaxhy，DN）是糖尿病常见的严重并发症之一，其发展为肾功能衰竭是患者致死的主要原因之一；糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常见的合并症，常使患者致盲，严重影响了预后和生活质量。本次研究检测糖尿病患者的临床指标，分析糖尿病微血管病变发生、发展，探讨DN与DR的相关性，为临床早期诊断，早期治疗，减少并发症的发生，改善预后提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月～2012年1月诊断治疗的2型糖尿病患者190例，回顾性分析其临床资料，其中男91例，女99 例，年龄 39～76 岁，平均（49.2±10.8）岁。

1.2 诊断标准及分组

1.2.1 糖尿病的诊断 1999年世界卫生组织关于糖尿病诊断标准：①有三多一少症状，空腹血糖超过或等于7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖超过或等于11.1 mmol/L；②若无三多一少症状，但是2次空腹血糖超过或等于7.0 mmol/L，或2次餐后2 h血糖超过或等于11.1 mmol/L，即可诊断糖尿病。

所有患者均符合1999年世界卫生组织关于糖尿病诊断标准及分型，并排除继发性糖尿病，其他内分泌代谢性疾病、感染性疾病以及免疫性疾病等影响糖代谢的疾病。

1.2.2 DN的诊断标准 根据病程及病理生理演变过程将DN改变分为5期。Ⅰ期：肾小球高滤过期，以肾小球滤过率（GFR）增高和肾体积增大为特征，GFR可高达150 mL/min；尿白蛋白排出率（UAE）正常（<20 μg/min，或<30 mg/24 h）；血压正常；病理：肾小球肥大，基底膜（GBM）和系膜正常。此期没有病理组织学的损害。Ⅱ期：正常白蛋白尿期，GFR增高或正常，UAE 正常（＜20 μg/min，或＜30 mg/24 h），应激后可升高，休息后可恢复；血压可正常或轻度升高；病理：肾小球毛细血管基底膜（GBM）增厚和系膜基质增加。Ⅲ期：DN 早期，GFR 大致正常；UAE 持续 20～200 μg/min（或 30～300 mg/24 h），初期 UAE 20～70 μg/min 时，GFR 开始下降至接近正常（130 mL/min）；血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出；病理：GBM增厚和系膜基质增加更明显，已有肾小球结带型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已开始出现肾小球荒废。Ⅳ期：DN临床期或显性期，GFR 下降（早期 130～70 mL/min，后期 70～30 mL/min），平均每月下降 1 mL/min；大量白蛋白尿，UAE＞200 μg/min，或持续尿蛋白＞0.5 g/24 h，为非选择性蛋白尿，约30%的患者可出现典型的糖尿病肾病 “三联征”——大量尿蛋白（＞3.0 g/24 h）、水肿和高血压的肾病综合征特点；血压增高；病理：GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加（平均占36%），残余肾小球代偿性肥大。Ⅴ期：肾功能衰竭期，GFR进行性下降，多＜10 mL/min；尿蛋白量增多或可因肾小球荒废而减少，血尿素氮和肌酐增高；伴严重高血压、低蛋白血症、水肿以及尿毒症症状；病理：肾小球广泛硬化、荒废，肾小管萎缩及肾间质纤维化。

表1 三组患者一般资料及实验室检查比较（±s）

表1 三组患者一般资料及实验室检查比较（±s）

注：与 DN0 组比较，*P＜0.05；与 DN1 组比较，#P＜0.05；HbA1c：糖化血红蛋白；FBG：空腹血糖；PBG：餐后血糖；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；BMI：体重指数

DN0组（n=115）DN1 组（n=62）DN2 组（n=13）46.87±12.31 50.27±8.54 61.72±10.59*#6.42±5.67 8.15±6.52 12.86±8.07*#8.67±2.35 9.02±2.12 8.67±1.75 7.59±2.44 7.68±2.68 7.84±2.17 15.27±4.16 15.87±4.35 16.51±4.69 2.35±2.21 3.11±4.40 2.70±2.99 4.37±0.94 4.75±1.15 5.68±2.00*#2.95±1.04 3.00±0.93 3.12±1.40 1.13±0.37 1.23±0.73 1.36±0.76 240.72±76.26 289.43±92.51 352.76±100.51*#26.12±4.17 26.81±3.63 26.49±3.12组别 年龄（岁） 病程（年） HbA1c（%）FBG（mmol/L）PBG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）尿微量蛋白（mmol/L）BMI（kg/m2）

采用Mogensen分期方法，并参考微量蛋白尿的排泄水平，分为无蛋白尿DN0组 （24 h尿微量白蛋白低于30 mg），DN1组 （微量蛋白尿组，24 h尿微量白蛋白30～300 mg），DN2组（临床蛋白尿组，24 h尿微量白蛋白超过300 mg）。1.2.3 DR的诊断标准 按照国内第三届眼科学术会议制定的关于糖尿病视网膜改变的方案，并由眼科医生诊断，分为单纯背景期和增殖期。

1.3 检测指标及研究方法

禁食12 h后抽取抽静脉血，测定糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin A1c，HbA1c）、三酰甘油（triglyeride，TG）、总胆固醇（total tholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、 低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL）、尿微量蛋白，体重指数（body mass index，BMI）及空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）。其中，HbA1c的测定采用 Bio-Rad 公司的Variant测定仪及试剂，按试剂盒说明操作；测定TG、TC、HDL、LDL的试剂盒及标准液均由澳斯邦生物工程有限公司提供，并按其操作方法进行；尿微量蛋白的检测采用酶免化学发光法，由拜耳公司提供试剂，按试剂盒说明严格操作过程和步骤，在DCA2000＋仪上测定。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。采用Spearman相关检验分析肾病及视网膜病变的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者间的一般资料及实验室检查比较

经比较发现，DN2组患者的年龄、病程、TC、尿微量蛋白水平均明显高于DN0组及DN1组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示随着病程年龄的增长等因素影响，肾脏的损害加重。HbA1c、FBG、PBG、TG、LDL、HDL、BMI等组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 三组患者视网膜病变发生情况比较

DN0组患者23例单纯型DR，2例增殖型DR，总发生率为21.7%；DN1组分别为27例和7例，发生率为54.8%；DN2组分别为7例和4例，总发生率为84.6%。组间两两比较发现，DN2组合并DR的发生率明显高于其他两组，且DN1组高于DN0组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。采用Spearman进行相关性分析发现DN与DR具有正相关性（r=0.328，P＜0.05）。见表2。

表2 三组患者视网膜病变发生情况的比较

3 讨论

糖尿病患者的微血管病变主要累及肾脏和眼，多项研究结果表明DN和DR的发生、发展具有一定的联系[1]。DN和DR的病理基础都包括微循环障碍和局部微血管病变，具有相似的基础和特征，并且临床上2种病变常相互并存，但其发病机制又有所区别，早期的DR为局部细胞水肿，线粒体肿胀、背嵴消失，继而发出血，渗出反复作用，导生微血管的炎性反应引起视网膜的微血管瘤、继而致后期的增殖性视网膜病变；而DN为肾小球系膜处的基质增多以及基底膜增厚，晚期因慢性反复的炎症作用，大量胶原纤维、炎症细胞及炎症因子渗出、沉积而致毛细血管硬化。

有研究表明，糖尿病患者出现蛋白尿后大部分伴有不同程度的视网膜病理改变，且随着蛋白尿水平的升高视网膜病变的严重程度也增加[2]；还有针对糖尿病眼病的研究指出，患者的24 h微量白蛋白尿发病率随着视网膜病变程度升高而增加，DN进一步加重视网膜病变过程的发生和发展，提示这两种糖尿病并发症密切相关。临床学者从不同角度探索糖尿病微血管并发症的早期诊断指标，目前用于诊断的临床检查及指标，如微量蛋白尿、肌酐等反映肾小球功能，以及24 h尿白蛋白定量等。目前公认为尿微量白蛋白是早期诊断DN的金标准[3]，长期高血糖导致肾小球基底膜蛋白质的糖基化，引起毛细血管通透性增高继而出现微量白蛋白尿，提示肾小球已有器质性的损害。

DR与DN的发病机制错综复杂，相关危险因素包括病程、血压、血糖控制水平、血脂水平、易感基因等[4]。本次研究发现，随着DN2组患者的血脂水平明显高于其他两组，提示血脂代谢异常在DN和DR的发病中也具有一定的作用。国内外学者研究表明，DR与患者体内的血脂代谢紊乱具有一定的联系，血脂水平的异常对DR的发生、发展具有重要的影响。高血脂增加了血管壁脂肪的沉积，血液黏滞度升高，血流速度降低，导致微循环中的红细胞聚集，加重了微循环障碍[5-6]。另外，高血脂还可直接引起血管壁内皮细胞损伤，造成内皮细胞功能紊乱。血脂异常能够改变细胞膜脂质结构，使视网膜毛细血管壁变薄，加上微循环障碍，最终引起微血栓，导致视网膜病变。

国内学者研究对比DR组与DN临床前期组患者的血β2-微球蛋白（β2-MG）、尿β2-MG水平，两组患者均表达升高，提示这两种并发症有着部分相同的发病基础，且DR与DN常同时存在，证实了两者的临床严重程度具有平行关系[7-8]。本研究中发现，DN2组的UEAR水平明显高于DN0组及DN1组，DN0组患者DR的总发生率为21.7%，DN1组总发生率为54.8%，DN2组总发生率为84.6%，组间比较提示DN2组合并DR的发生率明显高于其他两组，且DN与DR呈正相关性，说明两种并发症是平行发展的。多项临床研究中发现，在相似年龄、性别以及糖尿病病程的患者中，超过1/3的DR患者出现尿微量白蛋白；另外，超过30%的DN患者眼底检查发现合并有不同程度的DR，提示糖尿病的视网膜病变在一定程度上可以预测DN的发展[9]。Parving等[10]对1513例2型糖尿病研究发现，患者合并DR病理改变的程度与肾小球滤过率及终末期肾病的具有相关性；还有研究中指出，合并DR的患者提示预后不好，增加终末期肾病、心血管不良事件以及死亡的风险，有学者报道2型糖尿病患者中伴有DR更容易出现肾功能损害，出现DN的风险增加了3.5倍[11-12]。因此，糖尿病合并有视网膜病变的患者应考虑为DN高危人群。有学者观察86例2型糖尿病患者，包括眼底荧光血管造影准确评估其视网膜病变的程度，另外采用光镜和电镜观察该患者的肾活检标本，准确评估其肾脏的病变程度，结果表明大部分严重的糖尿病肾病均伴有视网膜病变；另外，少部分未见明显糖尿病肾病病理改变的患者，可单独发生糖尿病性视网膜病变。本次研究也发现，DN0组中有23例单纯型DR，2例增殖型DR，与之相符，因此对于出现糖尿病视网膜病变的患者，因积极控制血糖、血脂水平，以延缓糖尿病肾病的发生、发展。

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