R-和S-α-苯乙胺-D-酒石酸盐在四种溶剂中溶解度的测定及关联

黄 强，高莹玉，牛柏林，班春兰，张 蕊

(郑州大学化工与能源学院河南郑州450001)

0 引言

手性药物的疗效好、毒副作用小，受到了医药界的广泛关注，拥有广阔的市场前景.手性药物的对映体之间具有药理差异，在生物体内可能会产生不同的治疗效果、副作用甚至毒性反应.因此，手性药物最好以单一对映体形式应用于医药中.非对映体盐结晶法是工业上获得单一对映体手性药物的重要方法［1］，研究手性药物非对映体盐的溶解度对于手性药物的拆分研究具有重要的意义.笔者采用动态法测定了常压下R-α-苯乙胺-D-酒石酸和S-α-苯乙胺-D-酒石酸非对映体盐在甲醇、乙醇、DMF和丙酮与水体积比为5∶2的溶液中的溶解度，并用简化方程、Apelblat方程和四参数多项式对溶解度数据进行了关联，为光活性α-苯乙胺的理论研究和工业生产提供了重要的溶解度参数依据.

1 实验部分

1.1 实验原料

甲酸铵，分析纯，中国派尼化学试剂厂生产，含量≥98%;苯乙酮，分析纯，天津市福晨化学试剂厂生产，含量≥99.5%;D-酒石酸，分析纯，天津市福晨化学试剂厂生产，含量≥99.5%;甲醇，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司生产，含量≥99.5%;无水乙醇，分析纯，天津市化学试剂三厂生产，含量≥99.7%;丙酮，分析纯，天津市化学试剂三厂生产，含量≥99.7%;实验用水为去离子蒸馏水.

1.2 实验方法

1.2.1 外消旋α-苯乙胺的制备

根据 Leuckart［2］反应原理，由苯乙酮和甲酸铵合成外消旋的α-苯乙胺，反应式如下所示，并经过多次精馏.

所制备的外消旋α-苯乙胺的沸点为188℃，相对密度为0.939 5，折光率为1.525 3，与文献值一致.用气相色谱(GC9800)测定所制备的外消旋α-苯乙胺的含量为99.92%(面积归一法，最小峰面积100)，气相色谱的操作条件为:柱温:130℃;气化室温度:210℃;热导检测器温度:210℃;填充柱:SE-30(Φ3 mm×1.5 mm);载气:氢气;载气流量:40 mL/min;进样量:2 μL.用红外光谱和核磁共振氢谱对所制备的外消旋α-苯乙胺进行了分析，结果如图1，2所示，与标准图谱一致.

1.2.2 非对映体盐的制备

按照文献［3］的方法制备 R-α-苯乙胺-D-酒石酸和S-α-苯乙胺-D-酒石酸非对映体盐，并经过重结晶加以纯化，反应式如下所示.所制得的R-α-苯乙胺-D-酒石酸的比旋光度=+12.93(8%，H2O)，光学纯度为99.43%.所制得的两种非对映体盐的熔程分别为192.4～192.9℃、178.5～179.3℃.

1.2.3 溶解度的测定

实验采用动态法［4-6］测定非对映体盐的溶解度.实验装置是一个带有夹套的玻璃溶解釜，在溶解釜上连接一冷凝管以回流挥发的溶剂，该釜的夹套中通入循环水，通过超级恒温水浴控制釜内温度，用磁力搅拌加快溶质溶解，用激光监视系统判断是否达到固液平衡.

实验采用的精密电子天平精度为0.1 mg，精密温度计的精度为0.1 K.溶解初始时，可较快升温，当釜内固体很少时，需要缓慢升温，以确保固液平衡真正达到.

1.2.4 实验装置的可靠性验证

为了验证实验装置测定溶解度数据的可靠性，测定了KCl在水中的溶解度，并将实验值与文献［7］值相比较，结果如图3所示，实验值与文献值的一致性良好，说明实验装置和测定方法是可靠的.

图3 氯化钾在水中的溶解度实验值与文献值的比较结果Fig.3 Comparison of measured solubility data of potassium chloride in water with literature data

2 结果与讨论

2.1 溶解度实验数据

在常压下分别测定了R-α-苯乙胺-D-酒石酸和S-α-苯乙胺-D-酒石酸非对映体盐在甲醇、乙醇、DMF以及丙酮与水体积比为5∶2的溶液中的溶解度，结果如表1，2所示.由实验数据可知，R-α-苯乙胺-D-酒石酸和 S-α-苯乙胺-D-酒石酸非对映体盐在不同的溶剂中，溶解度随温度的升高而增大.

2.2 关联方程

(1)简化方程［8］

式中:x为溶质的摩尔分数;T为温度;A，B为方程参数.

(2)Apelblat方程［9］

式中:x为溶质的摩尔分数;T为温度;A，B，C为方程参数.

(3)四参数多项式［10］

式中:x为溶质的摩尔分数;T为温度;A，B，C，D为方程参数.

表1 S-α-苯乙胺-D-酒石酸在不同溶剂中的溶解度数据Tab.1 Experimental data of the solubility of S-αphenylethylamine-D-tartrate in different solvents

表2 R-α-苯乙胺-D-酒石酸在不同溶剂中的溶解度数据Tab.2 Experimental data of the solubility of R-αphenylethylamine-D-tartrate in different solvents

2.3 关联结果

分别采用简化方程、Apelblat方程和四参数多项式对溶解度数据进行了关联，并计算了关联值与实验值的平均绝对相对偏差(AARD).AARD值根据下式进行计算:

式中:N为实验点数;xi(cal)为关联值;xi(exp)为实验值.

关联得到的方程参数与AARD值如表3所示.由表3可以看出，四参数多项式的关联结果最好，0.66＜AARD＜2.67;用简化方程关联时，0.72＜AARD ＜7.69;用Apelblat方程关联时，1.09＜AARD＜13.64.

表3 各关联方程的参数及平均绝对相对偏差Tab.3 Parameters and the AARD values of the correlation equations

3 结论

用动态法测定了R-α-苯乙胺-D-酒石酸和S-α-苯乙胺-D-酒石酸非对映体盐在甲醇、乙醇、DMF以及体积比5∶2的丙酮与水混合物中的溶解度.在这几种溶剂中，两种非对映体盐的溶解度均随温度的升高而增大.分别采用简化方程、Apelblat方程、四参数多项式对溶解度数据进行了关联，并计算了AARD值，四参数多项式的关联结果要优于简化方程和Apelblat方程.

［1］FAIGL F，FAGEASSY E，NOGRADI M，et al.Strategies in optical resolution:a pratical guide［J］.Tetrahedron:Symmetry，2008，19(5):519-536.

［2］KADYROV R，RIERMEIER T H.Highly Enantioselective hydrogen-transfer reductive amination:catalytic asymmetric synthesis of primary amines［J］Angew.Chem.，2003，115:5630-5632.

［3］AULT A.R(+)-and s(-)-α-Phenylethylamine［J］.Org.Synth，1973，5:932-936.

［4］周彩荣，石晓华，冯伟，等.新戊二醇在溶剂中溶解度的测定及关联［J］.高校化学工程学报，2010，24(3):365-369.

［5］孙学习，李涛，计新静，等.木糖在5种醇类溶剂中溶解度的测定和关联［J］.郑州大学学报:工学版，2011，32(5):42-45.

［6］BUCHOWSKI H，KSIAZCAK A，PIETRZYK S.Solvent activity along a saturation line and solubility of hydrogen bonding solids［J］.J PhysChem，1980，84(9):975-979.

［7］DEAN J A.Lange’s Handbook of Chemistry［M］.New York:Mc Graw-Hill，1999.

［8］PARK J K，LEE K J.Separation of boricacid in liquid waste with anion exchange membrane contactor［J］.Waste Management，1995，15(4):283-291.

［9］APELBLAT A，MANZUROL A E.Solubilities of oacetylsalicylic，3，5-dinitrosalicylic，and p-toluicacid，and magnesium-DL-aspartat e in water from T=(278 to 348)K［J］.J.Chem.Thermodyn.，1999，31:85-91.

［10］孙贤祥，陈玉婷，夏天喜.S-噻吗洛尔-D-酒石酸非对映体盐在有机溶剂中的溶解度测定和预测［J］.高校化学工程学报，2012，26(1):7-12.