低分子肝素皮下注射治疗轻－中度活动性溃疡性结肠炎的疗效评价

宋军民，李 卉，李 岩

中国医科大学附属盛京医院消化内科，辽宁 沈阳 110004

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是临床上常见的疾病之一，多数患者症状反复发作，常规治疗效果较差，探索对UC治疗有效的药物具有重要的临床意义。近年来国内外的研究表明，UC患者存在高凝状态，部分患者合并多处深静脉或动脉血栓，而且血栓形成在疾病发生发展过程中具有重要作用，因此，抗凝治疗可能对UC患者具有良好的疗效，许多临床医生已经开始对UC患者进行常规抗凝治疗，但目前国内外系统的临床研究很少，且其疗效一直存在争议。中国医科大学附属盛京医院消化内科近年来对部分轻-中度活动性UC患者应用低分子肝素(low-molecularweight-heparin，LMWH)治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年8月-2012年8月于中国医科大学附属盛京医院消化内科首次诊断为轻-中度活动性UC的住院患者48例，所有患者诊断前均进行结肠镜检查，诊断标准见参考文献［1］。男29例，女19例，年龄25～65岁，平均(42.7 ±8.4)岁，病程3～17 个月，平均(8.3 ±3.7)个月。

1.2 治疗方案和疗效评价 48例入选患者随机分成2组，每组24例，2组患者的年龄、性别、病程、病变累及范围和病情严重程度构成差异均无统计学意义(见表1)。常规治疗组的方案为:5-氨基水杨酸1.0 g，3次/d口服，黄连素和锡类散保留灌肠，肠道微生态制剂和复方谷氨酰胺胶囊口服;LMWH治疗组在常规治疗组的基础上加用低分子肝素钙注射液4100 IU抗Xa因子(WHO单位)，每12 h 1次皮下注射，疗程为15 d。需要使用糖皮质激素或免疫抑制剂的患者不进入该研究。

所有研究对象治疗前均进行临床活动指数(CAI)、内镜指数(EI)评分［2］，炎症指标:CRP(C-反应蛋白，正常值:0～8 mg/L)、ESR(红细胞沉降率，正常值:0～15 mm/h)、FIB(纤维蛋白原含量，正常值:2～4 g/L)和凝血指标:PT(凝血酶原时间，正常值:10.5～13.5 s)、APTT(活化部分凝血活酶时间，正常值:21～37 s)、TT(凝血酶凝结时间，正常值:13.5 ～19.5 s)、D-dimer(D-二聚体，正常值:0 ～252 μg/L)、血小板计数(正常值:135～350×109/L)检测。治疗期间每天观察患者的症状和体征，每3 d复查上述指标，15 d疗程结束后复查结肠镜，评价两组患者的CAI、EI和上述指标，并进行组间疗效比较。同时随机选取同时期的结肠息肉内镜下切除患者12例，作为对照组检测上述指标。

疗效标准判定［1］:完全缓解(临床症状消失，结肠镜复查见黏膜大致正常);有效(临床症状基本消失，结肠镜复查见黏膜轻度炎症或假息肉形成);无效(经治疗后临床症状、内镜和病理检查结果均无改善)。

1.3 统计学分析 采用SPSS 13.0软件，计量资料用表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前常规治疗组、LMWH治疗组、结肠息肉组患者炎症和凝血指标的比较 48例轻-中度UC患者和12例结肠息肉患者均进行 CRP、ESR、FIB、PT、APTT、TT、D-二聚体和血小板计数检测，UC患者CRP、ESR、FIB、D-二聚体和血小板计数均较结肠息肉患者显著升高(P ＜0.001;P ＜0.001;P ＜0.001;P ＜0.01;P ＜0.05)，而 PT、APTT、TT 与结肠息肉组无显著差异(P 均＞0.05);治疗前LMWH治疗组和常规治疗组上述指标的比较，差异无统计学意义(P均＞0.05，见表2)。

2.2 治疗后常规治疗组、LMWH治疗组患者炎症和凝血指标的比较 15 d治疗结束后，2组患者的CRP、ESR、FIB、D-二聚体和血小板计数均较治疗前显著下降(P均＜0.01);LMWH治疗组 CRP、D-二聚体均较常规治疗组显著下降(P均＜0.05)，观察2组患者的CRP、D-二聚体变化趋势发现，第10～13天开始出现显著差异(P＜0.05)(见图1A、图1B)，而LMWH治疗组与常规治疗组ESR、FIB和血小板计数差异无统计学意义(P 均 ＞0.05，见表2)。

表1 常规治疗组和LMWH治疗组患者治疗前各特征的比较Tab 1 Comparison of features between conventional group and LMWH group before treatment

表2 结肠息肉组、常规治疗组和LMWH治疗组患者的炎症和凝血指标比较()Tab 2 Comparison of markers of inflammation and coagulation among colonic polyp group，conventional group and LMWH group()

表2 结肠息肉组、常规治疗组和LMWH治疗组患者的炎症和凝血指标比较()Tab 2 Comparison of markers of inflammation and coagulation among colonic polyp group，conventional group and LMWH group()

注:与结肠息肉组比较，*P ＜0.001，#P ＜0.01，＆ P ＜0.05;与常规治疗组治疗后比较，▲P ＜0.05。

图1 治疗过程中常规治疗组和LMWH治疗组患者指标的比较 A:CRP;B:D-二聚体 *P＜0.05Fig 1 Comparison of markers between conventional group and LMWH group during the treatmentA:CRP;B:D-dimer*P ＜0.05

2.3 治疗前后常规治疗组、LMWH治疗组患者CAI评分的比较 治疗前2组患者的CAI评分无显著差异(P＞0.05)，15 d治疗结束后，2组患者CAI评分均较治疗前显著下降(P均＜0.01)，但治疗后2组患者的CAI评分无显著差异(P＞0.05，见图2A)。

图2 治疗前后常规治疗组和LMWH治疗组患者CAI和EI评分的比较 A:CAI评分;B:EI评分Fig 2 Comparison of CAI scores and EI scores between conventional group and LMWH group before as well as after the treatmentA:CAI scores;B:EI scores

2.4 治疗前后常规治疗组、LMWH治疗组患者EI评分的比较 治疗前2组患者的EI评分无显著差异(P＞0.05)，15 d治疗结束后，2组患者EI评分均较治疗前显著下降(P均＜0.01)，但治疗后2组患者的EI评分无显著差异(P＞0.05，见图2B)。

2.5 治疗后常规治疗组、LMWH治疗组患者临床疗效的比较 15 d治疗结束后，2组均未发现达到完全缓解的患者;LMWH治疗组24例UC患者中，16例有效，8例无效;常规治疗组24例UC患者中，19例有效，5例无效，两组患者的有效率差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.6 不良反应 LMWH治疗组无1例发生出血、过敏等不良反应。

3 讨论

UC的发病过程涉及遗传易感性、免疫应答、肠道菌群和生活环境等多方面的因素，目前尚不十分清楚。研究表明，上述因素作用于机体，激活体内的凝血系统，易引起微静脉、微动脉，甚至是大静脉和大动脉等血管的血栓形成，导致上述血管舒张功能下降，组织低灌注状态和肠道黏膜愈合不良，症状反复发作，因此，UC是血栓形成的一个独立的风险因素［3］。在UC等炎症性肠病的患者中，血栓栓塞是其他疾病患者的3～4 倍［4］，UC 患者并发布 - 加综合征［5］、颅静脉窦血栓［6］、门静脉血栓［7］、肾静脉血栓［8］、左心室血栓［9］等血栓性疾病已有广泛报道。研究发现，UC患者凝血因子表达增加，Kume等［10］研究发现，与缓解期UC相比，活动期UC患者体内凝血因子vWF、纤维蛋白原(FIB)、凝血因子Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、凝血酶原片段F1+2等因子的浓度均显著升高，这种表现与缺血性结肠炎类似。此外，血小板活化也是UC发生过程中作用的一个病理机制。Shen等［11］研究发现，与健康人相比，UC患者血小板、血小板分布宽度等指标也显著升高。上述研究提示UC患者血液促凝物质增多，是血栓形成的重要机制。在我们的研究中，48例轻-中度UC患者的CRP、ESR、FIB、D-二聚体和血小板计数均较结肠息肉组显著升高，提示UC患者处于血液高凝状态。但PT、APTT、TT与结肠息肉组差异无统计学意义，可能与本研究的样本过小或患者的病情较轻(本研究未纳入重度UC患者)有关。

由于血液高凝状态是UC患者症状反复发作的重要因素，国内外开展了许多应用肝素治疗UC的研究。曾有研究表明，传统肝素(unfractionated heparin，UH)治疗UC取得了良好的疗效［12］。与传统肝素UH相比，LMWH具有安全性高、疗效良好等优点，在临床上逐渐取代传统肝素。但至今为止，多数研究未能证实LMWH 皮下注射显著优于传统治疗［13-15］。Zezos等［16］的研究提示UC患者应用LMWH的安全性和耐受性良好，但未发现其疗效明显优于常规治疗;在Zezos的研究中，LMWH与糖皮质激素联合应用，糖皮质激素对炎症、免疫反应和凝血具有显著的影响，可能干扰LMWH的疗效。因此，在本研究中我们选择未应用糖皮质激素的轻-中度UC患者，从而独立的观察LMWH的疗效。CRP是反映UC炎症活动的敏感指标之一［17］，D-二聚体与 UC 的病情活动密切相关［18］，在研究中我们发现LMWH能改善UC患者的CRP和D-二聚体，提示LMWH可能对UC治疗有效。但本研究中两组患者的CAI和EI评分无显著的差异，提示LMWH对UC患者的临床症状和内镜下表现无显著改善作用。近年来的研究表明，LMWH对UC的疗效可能与其用法有关，常规皮下注射剂量较低，因而疗效有限，若增加剂量将增加出血等并发症的风险。目前正在研究的新型口服型LMWH在结肠内释放，局部药物浓度较高，治疗 UC 取得一定的疗效［19］。Luo等［20-21］研究发现，LMWH直肠内给药对实验性UC大鼠能显著降低血清TNF-a、IL-6和FXa，修复大鼠的肠黏膜屏障，因而口服型LMWH可能使UC患者受益。Pastorelli等［22］应用口服型 LMWH治疗轻 -中度左侧UC，临床缓解率达70%，其中1例取得内镜下愈合，无1例发生出血等不良反应。这些研究使口服型LMWH有望成为治疗UC的重要用药。

总之，本研究表明，血液高凝状态在轻-中度UC患者中普遍存在，LMWH皮下注射能改善部分炎症和凝血指标，但对临床症状和内镜下表现无显著改善作用，这种情况可能与它的用法(皮下注射)有关，今后应加强对口服型或局部作用的LMWH疗效的研究。

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