静脉人免疫球蛋白无反应型川崎病患儿的循证治疗

刘卓勋 谭晓梅 黄清明 杨京华

1 病例

男，10 个月，因“发热1 周”入广东省中医院( 我院) 。于外院诊断为川崎病( KD) ，已行首剂IVIG 2 g·kg-1与口服阿司匹林30 mg·kg-1治疗。既往史未见特殊记载。

入院查体：烦躁哭闹，体温＞38℃，口唇皲裂，双侧球结膜充血，颜面部见散在皮疹，压之褪色，手足硬肿，指端未见膜状脱皮。

实验室和辅助检查： 血常规示WBC 15.7 ×109·L-1，Hb 70 g·L-1，PLT 156 ×109·L-1； 白蛋白29.4 g·L-1；CRP 53.9 mg·L-1。超声心动图示左、右冠状动脉起始段内径增宽( 左侧2.8 mm，右侧2.7 mm) ，结合临床考虑KD所致心脏改变。

患儿入我院后仍继续发热，体温最高达39℃，再次予IVIG 2 g·kg-1联合阿司匹林30 mg·kg-1口服治疗后36 h，患儿仍持续发热，体温＞38℃，复查超声心动图提示有冠状动脉扩张征象( 左侧2.9 mm，右侧2.9 mm) 。

2 临床问题

根据2004 年美国心脏病协会提出的关于IVIG 无反应型KD 的诊断标准［1］，即经首剂IVIG 治疗后36 h 仍持续发热或热退后再次发热的KD 患儿诊断为IVIG 无反应型KD，10% ～20%的KD 病例属于此类型［2］。由于IVIG 无反应型KD 其持续发热是发生冠状动脉损伤、甚至冠状动脉瘤的最大危险因素［3］，因此尽快将体温降至正常，对减轻与预防冠状动脉损伤具有重要意义。迄今为止，IVIG 仍然是公认能降低KD 冠状动脉损伤发生率的药物［4］。但对于IVIG 无反应型KD 的最佳治疗仍然存在争议，尤其是对连续2 剂IVIG 均无效的KD 患儿，临床对其治疗尚无公认的治疗方案。

本文病例IVIG 无反应型KD 诊断明确。目前对该病的后续治疗方案的选择存在困惑：患儿超声心动图已提示冠状动脉有扩张的征象，患儿已累计行2 剂IVIG 治疗，但未取得满意疗效。下一步治疗方案是继续行第3 剂IVIG治疗? 还是改用糖皮质激素治疗? 抑或是糖皮质激素联合IVIG 治疗?

糖皮质激素具有比IVIG 更强的免疫抑制作用，但长期以来，糖皮质激素一般不作为KD 治疗的首选药物，早在1979 年Kato 等［5］报道单独口服泼尼松龙治疗KD，其冠状动脉瘤发生率非常高( 11/17) ，同时考虑应用糖皮质激素后可加重感染的风险，故长期以来认为糖皮质激素治疗KD并不安全。

对于该患儿的下一步治疗，临床决策应基于治疗方案可能的临床获益与不良反应的权衡。根据循证医学PICO原则将上述问题转化为：对于IVIG 无反应型KD 患儿( P) ，使用糖皮质激素联合IVIG 或者单用糖皮质激素治疗( I) ，是否临床疗效和不良反应方面( O) 优于单纯使用IVIG( C) ?

3 检索策略及检索结果

计算机检索UpToDate( 2012. 10) 、Cochrane 图书馆( Issue 10，2012) 、PubMed(1978 年至2012 年10 月) 和中国知网(1978 年至2012 年10 月) 数据库。采用MeSH 和自由词联合检索。IVIG 无反应型KD 的英文检索词为：refractory Kawasaki disease， immune globulin resistant Kawasaki disease，severe Kawasaki disease。干预措施的英文检索词为： intravenous immune globulin，IVIG，glucocorticoid，corticosteroid，steroid，methylprednisolone，prednisone。纳入评价的文献类型包括RCT，Meta 分析，系统评价或指南。中文检索词包括： IVIG 无反应型川崎病，丙种球蛋白无反应型川崎病，难治性川崎病，随机对照试验，系统评价。

检索结果：有关IVIG 无反应型KD 使用糖皮质激素治疗的Meta 分析1 篇［6］，有关糖皮质激素与IVIG 疗效比较的RCT 4 篇［7～10］及涉及IVIG 无反应型KD 治疗的相关指南2 篇［1，11］，7 篇文献均为英文文献。

4 证据的评价

4.1 证据的真实性评价 甲泼尼龙冲击治疗IVIG 无反应型KD 冠状动脉损伤的Meta 分析［6］纳入4 篇观察性研究［7，12～14］，甲泼尼龙组和对照组发生冠状动脉损伤分别为14/73 和12/49 例，RR 为0.87，绝对危险度差值为0.025(95%CI： ＜0. 151，＞0. 189) 。刘卓勋和杨京华采用GRADEprofiler(3.6 版) 软件进行证据等级评价，文献［12，13］未采用分配隐藏，4 篇文献均未采用盲法，故存在严重的局 限 性； 糖 皮 质 激 素 的 剂 量 为20［7］和30 mg ·kg-1［12～14］，较高的剂量可使疗效更显著，故干预措施存在严重的不一致性；以冠状动脉损伤作为KD 结局指标，不存在间接性；效应量RR=0.87(95%CI：0.32 ～2.36) ，置信区间较宽，故存在严重的不一致性；同时阴性结果的研究较难发表，考虑存在发表偏倚。该Meta 分析证据级别为极低。

对纳入的4 篇RCT 文献［7～10］按Cochrane 系统评价员手册5.1.0 推荐的偏倚风险评估工具评价。显示随机化方法、分配隐藏、结果数据完整性和选择性报告研究结果均为低度偏倚风险，盲法( 研究对象、治疗方法和测量) 为高度偏倚风险，其他偏倚来源为不确定。4 篇RCT 证据强度均较高。

对纳入的2 篇指南［1，11］由刘卓勋、谭晓梅、黄清明和杨京华分别独立采用AGREE Ⅱ方法［15］进行评价，指南［1］范围和目的、参与人员、制定的严谨性、清晰性、应用性和编辑的独立性6 个领域的评分分别为98. 6%、59. 3%、77.8%、80.5%、29.2%和97.9%，平均得分为73.3%； 指南［11］上述6 个领域的评分分别为91. 6%、59. 3%、70.4%、70.8%、38.5%和97.9%，平均得分为71.5%。2篇指南的评价结果均为推荐。

4.2 证据的重要性评价

4.2.1 糖皮质激素/糖皮质激素+IVIG 治疗IVIG 无反应型KD 的疗效是否优于单纯使用IVIG?

表1 显示，3 项RCT 研究［7～9］中，甲泼尼龙静脉冲击或联合IVIG 治疗，或于首次治疗前经预测评分系统筛选出IVIG 无反应型KD 患儿，其发热持续时间比单纯使用IVIG的患儿均明显缩短( P ＜0.05) ； 而在冠状动脉损伤方面，2项RCT 研究［7，8］均提示2 种治疗间差异无统计学意义；Ogata 等［9］对48 例IVIG 无反应型KD 患儿进行分组治疗，以冠状动脉内径Z 值≥2.5 作为冠状动脉扩张的标准，结果显示甲泼尼龙+ IVIG 组冠状动脉扩张发生率较单用IVIG 治疗组低。

Kobayashi 等［10］于2008 年9 月至2010 年12 月，在日本74 家医院中收集2 014 例KD 患儿，通过使用Kobayashi预测评分系统共筛选出IVIG 无反应型KD 患儿248 例，并随机分成2 组，其中125 例接受泼尼松龙( 2 mg·kg-1·d-1，＞25 d) 联合单剂IVIG( 2 g·kg-1) 治疗( 4 例脱落) ，123 例接受单剂IVIG(2 g·kg-1) 治疗(2 例脱落) 。如表4所示，在发热持续时间或冠状动脉损伤方面，泼尼松龙+IVIG 组均优于IVIG 组( P ＜0.000 1) 。

表1 糖皮质激素/糖皮质激素+IVIG 与单纯使用IVIG 治疗IVIG 无反应型KD 患儿的疗效和不良反应比较

1 项Meta 分析［6］评价大剂量甲泼尼龙治疗IVIG 无反应型KD 患儿的疗效，在冠状动脉损伤方面甲泼尼龙组和IVIG 组差异无统计学意义( OR =0. 87，95% CI： 0. 32 ～2.36) 。

4.2.2 糖皮质激素的剂量和疗程

2004 年美国心脏病协会关于KD 的诊疗指南［1］中明确指出IVIG 无反应型KD 患儿糖皮质激素使用须限制在已行至少2 次IVIG 治疗、且发热和急性炎症反应缓解无效的患儿，最常用的方法是静脉甲泼尼龙冲击治疗，剂量30 mg·kg-1，疗程为1 ～3 d。而2002 年英国发表有关KD 诊断、治疗的循证临床指南［11］建议糖皮质激素的使用方法：泼尼松龙口服600 mg·m-2·d-1，连续冲击3 d，或泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1，6 周减停。表1 显示，4 项RCT 研究糖皮质激素剂量疗程也各异。

4.2.3 糖皮质激素与IVIG 相比，其发生不良反应情况如何?

纳入的4 项RCT 研究显示糖皮质激素用于治疗IVIG无反应型KD 的不良反应，文献［7］甲泼尼龙组有3 例出现短暂的冠状动脉扩张现象，文献［9］甲泼尼龙+IVIG 组有6 例出现体温过低，2 例出现心动过缓和高血压，两组均未见严重不良反应发生。文献［10］泼尼松龙+IVIG 组2 例出现高胆固醇血症，1 例出现中性粒细胞减少症；IVIG 组中1 例出现高胆固醇血症，1 例出现非闭塞性血栓。上述所有不良反应均可自然缓解。Miura 等［8］研究发现甲泼尼龙冲击治疗组发生高血压( 91% vs 55%，P =0. 15) 、高血糖(55% vs 0%，P =0.01) 等不良反应高于单剂IVIG 治疗组，并认为虽然糖皮质激素冲击治疗其退热效果快，但仅限于治疗后前2 天，第3 天后两组体温差异无统计学意义，并且在冠状动脉扩张方面差异无统计学意义，因此不推荐使用糖皮质激素冲击治疗。Hashino 等［7］认为糖皮质激素冲击治疗持续发热的IVIG 无反应型KD 患儿是有效的，然而鉴于其冲击治疗过程可能出现短暂的冠状动脉扩张现象，在治疗过程中应通过超声心动图反复密切监测冠状动脉病变情况。

5 应用证据和疗效评价

根据现有证据，糖皮质激素联合IVIG 治疗IVIG 无反应型KD 可有效退热及减少冠状动脉扩张，由于文献报道糖皮质激素冲击治疗与单纯使用IVIG 相比较，其不良反应发生率较高，且本文患儿年龄较小，并已合并冠状动脉扩张，考虑糖皮质激素冲击治疗对该患儿弊大于利；而小剂量糖皮质激素联合IVIG 治疗其不良反应发生率较低，与单纯IVIG 治疗相比差异无统计学意义。在了解药物选择证据及相关不良反应后，与患儿家属沟通后，家属表示愿意接受小剂量糖皮质激素联合IVIG 作为下一步治疗方案。给予患儿甲泼尼龙2 mg·kg-1静脉滴注联合第3 剂IVIG(1 g·kg-1) 治疗，甲泼尼龙连用1 周后改泼尼松1 mg·kg-1口服，1 周后泼尼松减量至0.5 mg·kg-1维持，2 周后停用，并继续口服阿司匹林50 mg·kg-1·d-1抗炎，双嘧达莫5 mg·kg-1·d-1抗血小板聚集等治疗。

患儿于治疗36 h 后退热，体温＜37.5℃( 治疗后第4天体温曾一时为37.8℃，后未再发热) 。阿司匹林于热退半个月后改20 mg·kg-1·d-1治疗，维持3 个月后改5 mg·kg-1·d-1继续治疗5 个月停药，双嘧达莫于热退后1个月停用，未见明显不良反应。治疗1 个月后复查血常规示WBC 11.28 ×109·L-1，Hb 115 g·L-1，PLT 386 ×109·L-1；白蛋白43.3 g·L-1；CRP ＜3.19 mg·L-1。出院后定期我院门诊随诊，复查超声心动图提示冠状动脉损伤情况未见明显变化，半年后复查超声心动图提示左、右冠状动脉起始段内径增宽( 左侧2.8mm，右侧2.5mm) ，冠状动脉损伤情况未见进一步加重，糖皮质激素在治疗1 个月内逐渐减停，未见有明显不良反应。家属对目前治疗效果满意，远期疗效还在进一步随访观察中。

［1］Newburger JW，Takahashi M，Gerber MA，et al. Diagnosis，treatment，and long-term management of Kawasaki disease： a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever，Endocarditis and Kawasaki Disease，Council on Cardiovascular Disease in the Young，American Heart Association. Circulation，2004，110(17) ：2747-2771

［2］Tacke CE，Burgner D，Kuipers IM，et al. Management of acute and refractory Kawasaki disease. Expert Rev Anti Infect Ther，2012，10(10) ：1203-1215

［3］Robert Sundel. Treatment of refractory Kawasaki disease.http： //www. uptodate. com/contents/treatment-of-refractorykawasaki-disease.htm

［4］Oates-Whitehead RM， Baumer JH， Haines L， et al.Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev，2003，4：CD004000

［5］Kato H，Koikes，Yokoyama T，et al. Kawasaki disease： effect of treatment on coronary artery involvement. Pediatrics，1979，63(2) ：175-179

［6］Zhu BH，Lv HT，Sun L，et al. A meta-analysis on the effect of corticosteroid therapy in Kawasaki disease.Eur J Pediatr，2012，171(3) ：571-578

［7］Hashino K，Ishii M，Iemura M，et al. Re-treatment for immune globulin-resistant Kawasaki disease： a comparative study of additional immune globulin and steroid pulse therapy. Pediatr Int，2001，43(3) ：211-217

［8］Miura M，Ohki H，Yoshiba S，et al. Adverse effects of methylprednisolone pulse therapy in refractory Kawasaki disease. Arch Dis Child，2005，90(10) ：1096-1097

［9］Ogata S，Ogihara Y，Honda T，et al. Corticosteroid pulse combination therapy for refractory Kawasaki disease： a randomized trial. Pediatrics，2012，129(1) ：17-23

［10］Kobayashi T， Saji T， Otani T， et al. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease ( RAISE study) ： a randomised，open-label，blinded-endpoints trial.Lancet，2012，379(9826) ：1613-1620

［11］Brogan PA，Bose A，Burgner D，et al. Kawasaki disease： an evidence based approach to diagnosis，treatment，and proposals for future research. Arch Dis Child，2002，86(4) ：286-290

［12］Furukawa T，Kishiro M，Akimoto K，et al. Effects of steroid pulse therapy on immunoglobulin-resistant Kawasaki disease.Arch Dis Child，2008，93(2) ：142-146

［13］Ogata S，Bando Y，Kimura S，et al. The strategy of immune globulin resistant Kawasaki disease： a comparative study of additional immune globulin and steroid pulse therapy. J Cardiol，2009，53(1) ：15-19

［14］Miura M， Kohno K， Ohki H， et al. Effects of methylprednisolone pulse on cytokine levels in Kawasaki disease patients unresponsive to intravenous immunoglobulin. Eur J Pediatr，2008，167(10) ：1119-1123

［15］Brouwers MC，Kho ME，Browman GP，et al. AGREE II：advancing guideline development，reporting and evaluation in health care. CMAJ，2012，182(18) ：839-842