甲氨蝶呤联合曲安奈德治疗类风湿关节炎的效果分析

李念羊 吴宁宁 张 培

西安市灞桥区新合社区卫生服务中心，陕西西安 710027

甲氨蝶呤联合曲安奈德治疗类风湿关节炎的效果分析

李念羊 吴宁宁 张 培

西安市灞桥区新合社区卫生服务中心，陕西西安 710027

目的探讨甲氨蝶呤联合曲安奈德治疗类风湿关节炎的临床疗效。 方法将2010～2012年本院收治的80例类风湿关节炎患者随机分为甲氨蝶呤组和甲氨蝶呤联合曲安奈德组（联合组），每组40例，两组均给予口服雷公藤总苷抗免疫治疗，肌注四氢叶酸钙，甲氨蝶呤组在常规治疗基础上应用甲氨蝶呤治疗，联合组在常规治疗基础上应用甲氨蝶呤联合曲安奈德治疗，观察两组临床疗效。 结果 甲氨蝶呤组显效21例，好转14例，无效5例，总有效率为87.5%，联合组显效27例，好转12例，无效1例，总有效率为97.5%，联合组总有效率高于甲氨蝶呤组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 甲氨蝶呤联合曲安奈德治疗类风湿关节炎疗效确切且显效快，值得临床推广应用。

甲氨蝶呤；曲安奈德；类风湿关节炎；疗效

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病。甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，具有很强的免疫抑制作用[1]；曲安奈德为肾上腺皮质激素类药物，具有显著的抗炎作用和免疫抑制作用[1]，两者在RA的治疗中均有重要作用。本院2010年4月～2012年12月应用甲氨蝶呤联合曲安奈德治疗RA患者40例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文80例RA患者中，男30例，女，50例，年龄40～60岁，平均51岁。所有患者经美国风湿病协会（ACR）修订的RA分类标准诊断为RA。将80例患者随机分为甲氨蝶呤组和甲氨蝶呤联合曲安奈德组（联合组）各40例，甲氨蝶呤组40例，女性26例，男性14例；年龄16～78岁，平均40岁，病程3个月～22年，类风湿因子阳性28例，手足X线片有病损表现22例。联合组40例，女性24例，男性16例；年龄17～69岁，平均40岁，病程6个月～18年，类风湿因子阳性26例，手足X线片有病损表现24例，两组一般资料差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

1.2 治疗方法

甲氨蝶呤组给予0.9%氯化钠溶液250 ml+甲氨蝶呤0.5 g×4支静脉滴注，每日1次。联合组给予0.9%氯化钠溶液250 ml+甲氨蝶呤0.5 g×4支静脉滴注，曲安奈德50 mg+维生素B120.5 mg+维生素B1100 mg+2%利多卡因5 ml混悬液肌内注射1次。两组患者均配合5%葡萄糖250 ml+四氢叶酸钙[1]100 mg×1支静脉滴注，雷公藤总苷[1]3片（每片10 mg），每日3次口服。两组均以7 d为1个疗程，连续用药2个疗程。

1.3 观察项目

观察患者主要临床症状与体征，包括关节疼痛数、关节肿胀数、握力、关节晨僵时间；记录治疗前后红细胞沉降率（血沉），C反应蛋白，类风湿因子及双手、腕、足、膝关节X线检查情况；统计两组药物不良反应。

1.4 疗效判定标准

显效：关节疼痛、晨僵、夜间疼痛消失，关节肿胀，握力基本正常，血沉、C反应蛋白正常，类风湿因子转阴或滴度下降超过2个倍数级，双手、腕、足踝关节X线检查与治疗前对比无进展；好转：夜间不痛、晨僵时间缩短75%，握力较以前有所增加，类风湿因子滴度降低，X线检查无明显改变；无效：症状、体征、实验室指标均无明显改变。总有效=显效+好转。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

甲氨蝶呤组总有效率为87.5%，联合组总有效率为97.5%，联合组总有效率高于甲氨蝶呤组，差异有统计学意义（P<0.05）（表 1）。

表1 两组临床症状疗效比较[n（%）]

3 讨论

3.1 概述

RA是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病。常见症状是关节肿痛，晚期可引起关节强直、畸形和功能严重受损。关节炎为对称性，开始在小关节，以后可累及较大关节，表现为关节肿胀、疼痛、僵硬，关节僵硬以晨间起床后最为明显，活动后减轻，称为晨僵，晨僵程度和持续时间可作为病情活动性的判定指标之一[2]。本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动能力和致残的主要原因之一。我国RA的患病率为0.32%～0.36%，略低于0.5%～1.0%的世界水平。

3.2 临床表现

RA的临床表现差异很大，典型疾病的起病隐匿，经过几周或几个月的时间，症状呈逐渐缓慢的发展。少见病例发作呈急性，且累及多关节。影响双手的掌指关节（MPC）和近端指关节（PIP）的对称性关节炎是最具有特征性的早期临床表现。大部分患者有与僵硬、发热、压痛和疼痛相关的肿胀，而这些症状的特点是在上午加重。滑膜的水肿与增殖导致僵硬从而干扰关节的活动。

RA累及关节的数目变化很大，但大部分病例最终累及多关节，但是最常影响的是外周关节，除颈椎外较少影响脊柱关节。手的PIP和MCP关节、腕、肘、踝、跖趾关节（MTP）和颞下颌关节最常受累，肩、髋和环杓关节较少被累及。

虽然RA主要表现为关节的受累，但它也是一种系统性炎症性疾病，大多数患者都有非特异性症状，如疲乏、不适、低热和抑郁，这些症状可能在明显的关节炎出现前数周或数月出现。因为这些症状可多可少，尤其是在疾病开始时，所以延迟数月才做出RA诊断的情况并不少见[3]。

3.3 发病机制

RA发病机制尚未完全明确，目前临床多数认可的发病机制有两种，一是血管外免疫复合物的形成激发了炎症反应，二是细胞过敏引起的炎症。另外免疫紊乱也被认为是RA主要的发病机制，以活化的CD4+T细胞和MHC-Ⅱ型阳性的抗原递呈细胞（APC）浸润滑膜关节为特点。滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC呈递活化CD4+T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症状[4]。

RA病变的组织变化虽可因部位而略有变异，但基本变化相同，其特点有：①弥漫或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润，甚至形成淋巴滤泡；②血管炎伴随内膜增生，管腔狭小、阻塞，或管壁的纤维蛋白样坏死；③类风湿性肉芽肿形成[5]。

3.4 治疗

RA治疗目的为减轻疼痛，缓解症状，控制病情发展，阻止不可逆的骨的改变及关节功能变化，尽可能地保护关节和肌肉的功能，以改善患者的生活质量。治疗原则一般为早期诊断，尽早使用慢作用药物和控制病情药，治疗方案和用药剂量应高度个体化，注意风险、疗效的比率[6]。

10 %～20%的RA患者病情快速进展，在1～2年内发展成严重残疾。另外10%的患者病情减轻，能自行缓解。大部分患者表现为慢性反复发作，若早期积极治疗，40%以上患者病情缓解。目前尚无准确预测预后的指标，一般来说，男性比女性的预后好，发病年龄晚者比发病年龄早者预后好[7]。

甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，具有很强的免疫抑制作用，它选择性地作用于增殖中的细胞，阻止免疫母细胞的进一步分裂增殖，对体液免疫的抑制作用较对细胞免疫的抑制作用强。甲氨蝶呤还具有很强的抗炎作用，其抗炎作用通过抑制细胞增殖以及抑制组胺等炎症性介质来实现。甲氨蝶呤原为抗肿瘤药，经剂量、用法调整后可用作免疫抑制药，主要用于RA、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、脊柱关节病的周围关节炎、多肌炎、皮肌炎、多发性肉芽肿等自身免疫性疾病。

甲氨蝶呤的主要作用是在细胞内与二氢叶酸还原酶结合，拮抗二氢叶酸转变为四氢叶酸（THF）而抑制DNA的合成。四氢叶酸钙进入机体后通过四氢叶酸还原酶转变为THF，从而能有效地对抗甲氨蝶呤的作用。应用免疫抑制剂量的甲氨蝶呤后24 h内再给适量甲酰四氢叶酸，可对抗甲氨蝶呤的毒性，但几乎不影响其免疫抑制作用。

甲氨蝶呤起效时间为1～2个月，用法为每周7.5～25.0 mg，可以口服、肌注或静注。小剂量应用很少引起严重不良反应。常见不良反应有胃肠道症状、口炎、皮疹、脱发、转氨酶升高，偶有骨髓移植、肝纤维化、肺间质病变（罕见但严重，可能危及生命），可引起流产、畸形，影响生育能力。英国风湿病协会推荐在应用甲氨蝶呤时需要筛查胸部X线片，监测全血细胞计数和肝、肾功能，用药期间戒酒或限制饮酒量，在停药后3个月内仍需要避孕。ACR推荐最初半年每个月检测1次血常规、肝功能和肌酐，其后每1～2个月检测即可；如果谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）在治疗期间升高在2倍以内时2～4周后复查；ALT或AST升高在2倍以上3倍以下时要密切监测，每2～4周检测肝功能，必要时减少甲氨蝶呤剂量；ALT或AST持续升高3倍以上或停用甲氨蝶呤后仍持续升高则需要考虑肝活检。多项研究证实甲氨蝶呤治疗RA肯定有效[8]。

曲安奈德为肾上腺皮质激素类药物，其药理作用有以下几点。①抗炎作用：在药理剂量能抑制感染性和非感染性炎症，减轻充血，降低毛细血管通透性，抑制炎症细胞（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞等）向炎症部位移动，阻止炎症介质如激肽类、组胺、慢反应物质等发生反应，抑制吞噬细胞的功能，稳定溶酶体膜，阻止补体参与炎症反应，抑制炎症后组织损伤的修复等。②免疫抑制作用：药理剂量的糖皮质激素可影响免疫反应的多个环节，包括抑制巨噬细胞吞噬功能，降低单核吞噬细胞系统消除颗粒活细胞的作用，可使淋巴细胞溶解，以致淋巴结、脾及胸腺中淋巴细胞耗竭。此作用对T细胞作用明显，其中辅助性T细胞减少更显著。曲安奈德还可降低自身免疫性抗体水平。基于以上抗炎及免疫抑制作用，曲安奈德可缓解变态反应及自身免疫性疾病的症状，对抗异体器官移植的排异反应，其抗炎和抗过敏作用较强且较持久，肌内注射后在数小时内生效，经1～2 d达最大效应，作用可维持2～3周。

雷公藤总苷具有较强的抗炎及免疫抑制作用，在抗炎方面，它能拮抗和抑制炎症介质的释放及实验性炎症及关节炎的反应程度。在抑制免疫作用方面，它能抑制T细胞功能，抑制延迟型变态反应，抑制白介素-1的分泌，抑制分裂原及抗原刺激的T细胞分裂与繁殖。可用于RA、红斑性狼疮、皮肌炎、白塞综合征、肾小球肾炎等。

本文甲氨蝶呤联合曲安奈德治疗RA有效率高于单用甲氨蝶呤，说明两者联合治疗RA，疗效确切，显效快，所以临床治疗RA过程中提倡首选甲氨蝶呤联合曲安奈德治疗。

[1]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011.

[2]王伯祥，李世瑞.新编中西医结合全科医生手册[M].汕头：汕头大学出版社，1997：218-219.

[3]叶志中，高诚，译.风湿病综合治疗[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，2008：150.

[4]陆再英，钟南山.内科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2010：848.

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[6]吕宝成.中国综合医学[M].北京：中国环境科学出版社，1999：200.

[7]杨德才，游运辉.风湿病并发症鉴别诊断与治疗[M].北京：科学技术文献出版社，2011：11-12.

[8]栗占国，胡大一.风湿免疫内科[M].3版.北京：北京科学技术出版社，2010：44-45.

Effect analysis of methotrexate combined with triamcinolone acetonide in treatment of rheumatoid arthritis

LI Nian-yang WU Ning-ning ZHANG Pei

Xinhe Community Health Services Center of Baqiao District in Xi′an City of Shaanxi Province,Xi′an 710027，China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of methotrexate combined with triamcinolone acetonide in the treatment of rheumatoid arthritis.MethodsEighty patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from 2010 to 2012 were randomly divided into the methotrexate group and the methotrexate combined with triamcinolone acetonide group(combined treatment group),with 40 patients in each group.Both groups were given oral administration of tripterygium glycosides anti-immune therapy and intramuscular injection of leucovorin.The methotrexate group

methotrexate treatment on the basis of conventional treatment and the combined treatment group received methotrexate combined with triamcinolone acetonide treatment on the basis of conventional treatment.The clinical efficacy of both groups was observed.Result In the methotrexate group,21 patients were remarkably effective,14 patients improved and 5 patients were ineffective,with total effective rate of 87.5%;In the combined treatment group,27 patients were remarkably effective,12 patients improved and 1 patient was ineffective,with total effetive rate of 97.5%.The total effetive rate of combined treatment group was better than methotrexate group with statistically significant difference(P<0.05).ConclusionMethotrexate combined with triamcinolone acetonide is effective in the treatment of rheumatoid arthritis,worthy of clinical application.

Methotrexate;Triamcinolone acetonide;Rheumatoid arthritis;Efficacy

R593.22

A

1674-4721（2013）08（b）-0085-03

2013-06-21本文编辑：魏玉坡）