急性和慢性二尖瓣反流患者B型利钠肽与超声心动图指标的关系研究

刘 丹，刘晓阳

二尖瓣反流 (mitral regurgitation，MR)是一个很常见的临床征象，与心脏疾病的患病率和死亡率相关［1－2］。二尖瓣装置由瓣环、瓣叶、腱索及乳头肌组成，其中任何部分的功能异常均可导致MR。二尖瓣腱索可由于黏液变性、自发断裂、风湿性病变、感染性疾病等导致结构损坏［3］。MR是一个进展的疾病过程，进展的过程可能是缓慢的和隐匿的，也可能由于腱索断裂导致连枷瓣叶的结果［4］。急性重度MR病例由于机体代偿机制尚未建立，耐受性差，常需紧急外科手术治疗;而慢性MR由于左心室病理变化出现临床症状时才需要外科手术治疗［5］。B型利钠肽 (brain natriuretic peptide，BNP)是心肌受到牵拉和左心室舒张末期压力升高导致心肌细胞释放的激素［6］。MR患者血浆BNP水平随着临床症状和MR程度的加重而升高［7］。因此，BNP可作为评价MR患者左心室功能不全和临床症状的生物标记物［7－8］。临床研究表明，引起左心室重塑的条件会导致BNP激活［9］，而且一系列临床研究表明BNP激活反映了左心室重塑的程度［10－11］。临床上BNP水平对MR患者临床评估可能有重要作用［12］，但目前血浆BNP水平对急性和慢性MR的临床意义没有充分被阐明。本研究探讨了急性和慢性MR患者血浆BNP水平及其与超声心动图指标的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月—2012年10月在大连市第三人民医院心血管内科住院的中至重度孤立性器质性MR患者56例，年龄48～67岁，平均 (59±14)岁;其中男34例，女22例。根据美国超声心动图协会MR诊断标准［13］将研究对象分为两组:急性MR组25例和慢性MR组31例。急性MR组是由各种病因导致二尖瓣腱索断裂 (二尖瓣腱索断裂定义为随连枷瓣叶快速自由运动的线性回声［14］)，急性MR诊断是根据纽约心脏病协会 (NYHA)心功能分级和由于二尖瓣腱索断裂导致新的临床症状的出现。慢性MR是从随访的风湿性心脏病或退行性瓣膜病患者中挑选。所有研究对象的临床症状由两名心内科医师在不知道BNP和超声心动图检测结果的情况下进行评估，同时测定心率、血压、体质指数 (BMI)。排除标准:二尖瓣狭窄 (二尖瓣口面积≤1.5 cm2)，主动脉瓣病变(主动脉瓣峰值血流速度≥2.5 m/s合并轻度以上的主动脉瓣反流)，原发的右心疾病病史，既往有心脏瓣膜修复或置换病史，未控制的高血压〔血压＞160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕，肾功能不全病史 (血清肌酐＞1.5 mg/dl)，中重度呼吸系统疾病，甲状腺疾病，恶性肿瘤病史，扩张型心肌病、肥厚型心肌病、缺血性心脏病、缺血性MR和先天性心脏病。

1.2 BNP的测定方法 所有患者采集清晨空腹肘静脉血2 ml，注入EDTA抗凝试管，30 min内测定血浆BNP水平。所用仪器为美国BIOSITE Triage BNP床旁快速检测仪，采用免疫荧光法测定BNP值。检测范围为5～5 000 ng/L，参考值为＜100 ng/L。

1.3 超声心动图指标的检测方法 所有研究对象均连接心电图，行经胸超声心动图检查，采用美国HP SONOS 5500型超声诊断仪，探头频率为2.0～4.0 MHz。按照美国超声心动图协会推荐标准［15］应用M型超声心动图测量左心室舒张末期内径 (LVEDD)、左心室收缩末期内径 (LVESD)、左心房内径(LAD)、室间隔厚度 (IVS)及左心室后壁厚度 (LVPW)。应用改良Simpson法测定左心室舒张末期容积 (LVEDV)、左心室收缩末期容积 (LVESV)和左心室射血分数 (LVEF)。左心房容积 (LAV)的测定通过左心房容量计算公式得到［16］。根据美国超声心动图协会推荐方法［13］测量二尖瓣反流流率(RF)、反流狭径的宽度、反流容积 (RV)和有效反流面积(ERO)。通过测定跨三尖瓣血流速度，应用简化Bernoulli方程计算肺动脉收缩压 (SPAP)。应用脉冲多普勒测定舒张早期跨二尖瓣血流速度 (E)，应用组织多普勒将取样容积置于左心室侧壁二尖瓣环测定舒张早期二尖瓣环运动速度 (Ea)，计算E/Ea比值。以上每个测量指标均取3～5个心动周期的平均值。超声心动图与血标本采集同时进行，数据分别处理。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。由于BNP水平呈偏态分布，数据对数转化呈正态分布后进行分析。计量资料以 (±s)表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验;两指标间的相关性采用Pearson直线相关分析，相关变量进一步进行多元线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性和慢性MR患者临床资料和超声心动图指标比较急性 MR组、慢性 MR组的性别、年龄、心率、收缩压(SBP)、舒张压 (DBP)、BMI、糖尿病史、心房纤颤史及NYHA分级等临床情况间比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。急性MR组与慢性MR组的LVEF、LVESV、LVEDD、LVESD、LAV、ERO、lnBNP比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);其余超声心动图指标比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05，见表1)。

2.2 血浆BNP水平与超声心动图指标的相关性分析 相关分析显示，急性 MR组 lnBNP水平与 E/Ea、LAV、LVEDV、LVEDD及LVESV呈正相关;慢性MR组lnBNP水平与SPAP、LVEDV、LVEDD及LVESV呈正相关，与LVEF呈负相关 (P＜0.05)。多元线性回归分析显示，急性MR组lnBNP水平与E/Ea、LAV呈正相关;慢性MR组lnBNP水平与SPAP呈正相关，与LVEF呈负相关 (P＜0.05，见表2)。

表1 急性和慢性MR患者的临床资料和超声心动图指标比较Table1 Comparison of clinical and echocardiographic characteristics of patients with acute and chronic MR

3 讨论

本研究结果表明，急性MR患者血浆BNP水平较慢性MR患者低，而左心室重构较慢性MR患者轻。多因素分析表明，急性MR患者血浆BNP水平与E/Ea、LAV相关，而慢性MR患者血浆BNP水平与SPAP、LVEF相关。

BNP是钠尿肽家族成员之一，1988年最先从猪脑中发现，因此也叫脑钠肽，但后来发现其主要来源是心室。BNP是含有特异性环状结构的32肽，其生理作用主要有利钠利尿、舒张血管、抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统与抗利尿激素的分泌、抑制交感神经的传出冲动等。当室壁张力升高、循环容量增加时BNP会相应升高，且升高程度与NYHA心功能分级相对应。Sutton等［7］研究表明，MR患者的血浆BNP水平随着反流程度加重而升高，有症状患者血浆BNP水平比无症状患者高。本研究表明，两组患者临床症状相似，但急性MR组血浆BNP水平较慢性MR组低，与E/Ea、LAV呈正相关。这可能是由于急性MR左心房、左心室容量负荷明显增加，LVEF仍保留，左心室重构还未发生，同样急性MR者左心室内径较慢性者小，也表明无左心室重构发生。不论急性和慢性MR，伴随着心肌细胞重塑，左心室压力和容量负荷会明显升高［3－4，17］。急性MR舒张期从左心房回流入左心室的血流增多导致左心室舒张末期容量急剧增加，在一定范围内，机体通过Frank－Starling机制增加心肌细胞长度来增强心肌收缩力，由于急性MR使左心室收缩末压和收缩末内径降低，室壁张力下降明显，使心肌纤维缩短幅度和速率明显增加，导致左心室收缩末容积减少和左心室排空更完全［3］。而且收缩力增加和前负荷减低的高动力状态使急性MR患者左心室收缩功能相对较好，与本研究发现相似。Sutton等［7］的研究发现BNP的合成分泌与左心房内径增加相关，而不是左心室大小和LVEF。除了心室肌细胞是产生BNP的主要场所，随着左心房压力的逐渐升高，心房肌细胞也可合成分泌BNP［18－19］。

表2 急性和慢性MR患者血浆lnBNP水平与超声心动图指标的相关性Table2 Correlation of lnBNP levels and echocardiographic indices of patients with acute and chronic MR

在慢性MR患者中，左心室舒张末容积和质量均增加，即发展为容量超负荷性 (离心性)肥厚，但肥厚程度通常与左心室扩张的程度不成比例。随着室壁肥厚进展，室壁张力恢复正常，左心室功能不同于急性反流情况下的高动力循环状态，但处于正常高限。慢性MR病变进展，室壁张力逐渐增加，左心室心腔呈球型扩张，这种病理变化会导致左心室射血效能下降，特别是左心室长轴功能下降尤为明显。结果引起左心房压和SPAP升高。本研究结果表明，左心室重构的指标在慢性反流者明显高于急性反流者，这可以解释血浆BNP水平与SPAP呈正相关、与LVEF呈负相关。有研究表明不论瓣膜反流的程度如何，血浆BNP水平反映了MR对心脏的影响［6，20］。Yusoff等［20］提出MR患者尽管静息状态LVEF正常，血浆BNP的变化反映了亚临床左心功能的下降。Magne等［21］研究表明，无症状MR患者左心室长轴功能和左心房容积是血浆BNP释放的主要决定因素。BNP是发生心脏事件的独立预测因子。血浆BNP测定有助于MR患者的危险分层及临床处理策略的选择。

本研究尚有一定的局限性，如样本分组依据是无创的超声心动图指标;其次样本例数偏少。本研究两组心功能分级间无差异，可能与样本例数偏少有关。

总之，尽管急性MR患者反流程度较重，但血浆BNP水平较低，BNP与E/Ea、LAV呈正相关，这是本研究的重要发现。

1 Rosenhek R，Rader F，Klaar U，et al.Outcome of watchful waiting in asymptomatic severe mitral regurgitation ［J］.Circulation，2006，113(18):2238－2244.

2 Tribouilloy CM，Enriquez－Sarano M，Schaff HV，et al.Impact of preoperative symptoms on survival after surgical correction of organic mitral regurgitation:Rationale for optimizing surgical indications［J］.Circulation，1999，99(3):400－405.

3 Carabello BA.Progress in mitral and aortic regurgitation ［J］.Prog Cardiovasc Dis，2001，43(6):457－475.

4 Otto CM.Evaluation and management of chronic mitral regurgitation［J］.N Engl J Med，2001，345(10):740－746.

5 Keeffe BG，Otto CM.Mitral regurgitation ［J］.Minerva Cardioangiol，2003，51(1):29－39.

6 Detaint D，Messika－Zeitoun D，Avierinos JF，et al.B－type natriuretic peptide in organic mitral regurgitation:Determinants and impact on outcome［J］.Circulation，2005，111(18):2391－2397.

7 Sutton TM，Stewart RA，Gerber IL，et al.Plasma natriuretic peptide levels increase with symptoms and severity of mitral regurgitation ［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41(12):2280－2287.

8 Mayer SA，De Lemos JA，Murphy SA，et al.Comparison of B－type natriuretic peptide levels in patients with heart failure with versus without mitral regurgitation ［J］.Am J Cardiol，2004，93(8):1002－1006.

9 Yamamoto K，Burnett JC Jr，Jougasaki M，et al.Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricularhypertrophy ［J］.Hypertension，1996，28(6):988－994.

10 Crilley JG，Farrer M.Left ventricular remodelling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction ［J］.Heart，2001，86(6):638－642.

11 Tang WH，Girod JP，Lee MJ，et al.Plasma B－type natriuretic peptide levels in ambulatory patients with established chronic symptomatic systolic heart failure［J］.Circulation，2003，108(24):2964－2966.

12 Detaint D，Messika－Zeitoun D，Chen HH，et al.Association of B－type natriuretic peptide activation to left ventricular end－systolic remodeling in organic and functional mitral regurgitation ［J］.Am J Cardiol，2006，97(7):1029－1034.

13 Zoghbi WA，Enriquez－Sarano M，Foster E，et al.Recommendations for evaluation of the severity of native valvular regurgitation with twodimensional and Doppler echocardiography ［J］.J Am Soc Echocardiogr，2003，16(7):777－802.

14 Kaymaz C，Özdemir N，Özkan M.Differentiating clinical and echocardiographic characteristics of chordal rupture detected in patients with rheumatic mitral valve disease and floppy mitral valve:Impact of the infective endocarditis on chordal rupture ［J］.Eur J Echocardiogr，2005，6(2):117－126.

15 Schiller NB，Shah PM，Crawford M，et al.Recommendations for quantitation of the left ventricle by two－dimensional echocardiography.American Society of Echocardiography Committee on Standards，Subcommittee on Quantitation of Two－Dimensional Echocardiograms［J］.J Am Soc Echocardiogr，1989，2(3):358－367.

16 Feigenbaum H，Armstrong WF，Ryan T(著)，王志斌 (译).菲根鲍姆超声心动图学 ［M］.6版.北京:人民卫生出版社，2009:159－162.

17 Ling LH，Enriquez－Sarano M，Seward JB，et al.Clinical outcome of mitral regurgitation due to flail leaflet［J］.N Engl J Med，1996，335(19):1417－1423.

18 Ray SG.Natriuretic peptides in heart valve disease ［J］.Heart，2006，92(9):1194－1197.

19 Hosoda K，Nakao K，Mukoyama M，et al.Expression of brain natriuretic peptide gene in human heart.Production in the ventricle ［J］.Hypertension，1991，17(6):1152－1155.

20 Yusoff R，Clayton N，Keevil B，et al.Utility of plasma N－terminal brain natriuretic peptide as a marker of functional capacity in patients with chronic severe mitral regurgitation ［J］.Am J Cardiol，2006，97(10):1498－1501.

21 Magne J，Mahjoub H，Pierard LA，et al.Prognostic importance of brain natriuretic peptide and left ventricular longitudinal function in asymptomatic degenerative mitral regurgitation ［J］.Heart，2012，98(7):584－591.